F10 Toxicitet Flashcards
Hur metaboliseras paracetamol normalt?
Största delen: konjugering och sulfation
1. Vid rekommenderad dos metaboliseras merparten av paracetamolet genom konjugering till glukuronid (glukuronidering) och sulfat (sulfation)
- Detta vattenlösliga syrekomplex utsöndras sedan genom urinen
Mindre del: metabolisering via p450-systemet → giftig metabolit → konjugering
1. En mindre del (cirka 3-10% procent vid terapeutiska doser) metaboliseras genom att oxideras av P450-systemet
- Därigenom oxideras paracetamol och omvandlas till en reaktiv intermediär metabolit N-acetyl-p-bensokinon-imin (NAPQI)
- Under normala förhållanden konjugeras NAPQI med glutation till cystein- och merkaptursyrederivat som utsöndras via urinen
Hur metaboliseras paracetamol patologiskt?
Mättad konjugering och sulfation → metabolisering med p450 → giftig NAPQI
1. Vid toxiska doser av paracetamol blir enzymerna som katalyserar den normala konjugation- och sulfationssreaktionen mättade
- En större del av läkemedlet metaboliseras istället av cytokrom p450-enzymsystemen CYP2EI och CYP3A4
- Därigenom oxideras paracetamol och omvandlas till en reaktiv intermediär metabolit N-acetyl-p-bensokinon-imin (NAPQI)
Mättad konjugering GSH → ansamling av giftig metabolit
- Vid en överdos tar leverns förråd av glutation (GSH) slut
- Detta ger ansamling av NAPQI i levern
- NAPBQI inducerar flera kovalenta och icke-kovalenta interaktioner vilket ger leverskador till följd
Hur behandlas en överdosering med paracetamol?
Behandling som ökar glutationformationen
Återgenerationen av GSH från GSSG beror på tillgängligheten av cystein (den intracellulära tillgängligheten) som kan vara limiterade
- Acetylcystein
Acetylcystein ges intravenöst
Acetylcystein verkar på cellulär nivå bland annat även genom att öka mängden reducerat GSH (glutation antioxidant) i cytosolen vilket kan motverka oxidativ stress
Methionine
Methionine ges oralt
Vad har behandling av intoxikation med paracetamol för tidskrav?
Om patienten tas om hand före 12 timmar kan leverskador minskas genom att ge agenter som ökar glutationformationen i levern
Varför löper patienten större risk att drabbas av paracetamolförgiftning vid alkoholism och anorexi?
Alkohol
Kortvarig effekt
Vid konsumtion av etanol ökar mängden CYP2E1 (för att bryta ner alkohol) och paracetamol ger NAPQI i lägre doser och blir därmed toxiskt snabbare
Långvarig effekt
Vid långvarig konsumtion av etanol så minskar glutationsförråden, detta gör att glutation inte räcker till för att eliminera NAPQI
Anorexia
Vid anorexia är glutationsförråden låga precis som vid svält, detta gör att glutation inte räcker till för att eliminera NAPQI
Vilka är de olika mekanismerna för droginducerad skada?
Lipid peroxidation
Generering av syreradikaler
Minskning av glutation (GSH)
Modifikation av sulfhydrylgrupper
På vilket sätt ger lipidperoxidation droginducerad skada?
Reaktiva metaboliter initierar peroxidation av omättade lipider
Lipidperoxyradikaler (ROO) kan ge lipid hydroperoxidaser (ROOH)
En kedjereaktion, en peroxidativ kaskad, kan leda till eventuella effekter på membranlipider
Ökad membranpermeabilitet ger cellskada
Försvarsmekanismer som GSH peroxidas och Vitamin E skyddar mot detta
På vilket sätt kan syredaikaler ge en droginducerad skada?
Reducering av molekylära syren till superoxidanjoner (O2-) kan ge omvandling till väteperoxid (H2O2)-, HOO- och OH-radikaler
Syreradikaler agerar cytotoxiskt både direkt men även genom lipidperoxidation
Hur kan minskning av GSH leda till en droginducerad cellskada?
GSH-redoxcykeln skyddar celler från oxidativ stress
GSH-redoxcykeln:
GSH hålls ofta i redoxpar genom dess disulfid GSSG
Oxiderande enzymer konverterar GSH till GSSG
GSH kan minskas på grund av ackumulering av syreradikaler från cellmetabolism, eller genom toxiska kemikalier
Vad har GSH för effekt?
Glutation har många viktiga funktioner i cellen bland annat antioxidant, reducerar disulfidbryggor, reglerar aktivitet av proteiner, recirkulerar vitamin C och E, deltar i DNA syntes och DNA reparation
Vilken hypotetisk inverkan skulle Acetylcystein kunna ha på effekterna av strålbehandling av cancrar?
- Strålbehandling (joniserande strålning) leder till DNA-skador, produktion av fria radikaler och oxidativ stress i vävnaden
- Skador i tumörcellernas arvsmassa är grunden för strålbehandlingens effekt då detta leder till celldöd, apoptos
- Acetylcystein har en antioxidativ effekt, som åtminstone hypotetiskt skulle kunna motverka effekten på tumörceller av strålning
Vad leder för högt kalcium till?
Ökat Ca2+ leder till inaktivering av dessa enzymer (GSH reduktas) samt ökad membranpermeabilitet
Ökat kalcium → aktivering av nedgraderande enzymer
Neutrala proteaser, fosfolipaser och endonukleaser, samt proteinkinas, mitokondriell skada och cytoskelettalterationer (modifiering av association mellan aktin och aktin-bindande proteiner)
