F8 Farmakodynamik

Question 1

Vad är farmakodynamik?

Answer 1

Det läkemedel gör med kroppen

Question 2

Läkemedel agerar på targets, vilka olika targets finns?

Answer 2

Receptorer

Jonkanaler

Transportproteiner

Enzymer

Question 3

Vilka olika receptorer finns?

Answer 3

G-protein-kopplade receptorer

Kinas-kopplade receptorer

Kärnreceptorer

Ligand-styrda jonkanaler

Question 4

Vilka olika jonkanaler finns?

Answer 4

Ligand-styrda kanaler
Öppnas efter bindning av agonist

Spänningsstyrda kanaler
Styrs av förändringar i membranpotential

Question 5

Vilka olika sätt kan man påverka enzymer?

Answer 5

Kompetitiv eller icke-kompetitiv

Reversibel eller icke-reversibelt

Question 6

Hur är den övergripande mekanismen för G-protein kopplade receptorer?

Answer 6

1. Receptorn binder in en agonist
2. Agonisten suger åt sig ett G-protein som den delar på (flyter omkring inuti plasmamembranet)
3. Detta leder till att GDP byts ut mot ett GTP
4. GTP aktiverar G-proteinet som binder till andra olika målmolekyler

Question 7

Hur byggs en G-protein kopplad receptor upp?

Answer 7

Receptor (7 membrane unit) som binder alfa-enhet av G-protein när agonisten binder in

Den intracellulära delen kommer sedan agera med G-proteinet och orsaka en respons

G-protein binder in GTP vid aktivering och gör om det till GDP

Question 8

Hur stänger man av effekten av en G-protein kopplad receptor?

Answer 8

1. GTPas kan spjälka bort fosfatgruppen
2. Då har vi GDP igen
3. G-proteinet blir inaktivt
4. G-proteinet associeras med betagammaenheten

Question 9

Hur regleras GTPas?

Answer 9

Aktivering av ligandbindning av GPCR

Modulering av effektorer
- Långvarig stimulering leder till arrestin = nedreglering av receptorn

Question 10

Vad har G-proteinet för effekt?

Answer 10

1. G-protein aktiverar ett adenylate cyclase
2. Adenylate cyclase ger ökad koncentration av cAMP (second messenger)
3. cAMP reglerar aktiviteten av PKA som är ett kinas
4. Proteinkinaser fosforylerar olika proteiner och därmed förändra dess funktion

Question 11

Hur medierar b2-agonister sin relaxerande effekt på glatta muskelceller i luftvägarna?

Answer 11

1. Den aktiverade β2 adrenerga receptorn kopplas till ett stimulerande G-protein på ”adenyl(yl/at) cyclase”

2 Adenylyl cyclase producerar den viktiga second messenger molekylen cykliskt adenosin monofostfat (cAMP)

3. I lungan kommer sedan cAMP, främst genom sin verka på protein kinas A (PKA) att:
   - Minska koncentrationen av Ca2+ i cellen (minskad frisättning av Ca2+ från /och ökat återupptag till det endoplasmatiska retiklet)
   - Samt göra MLCK (myosin light-chain kinase) mindre aktivt genom att fosforylera detta
   - Dessutom kommer β2 agonisten att leda till öppnande av Ca 2+-aktiverade K+ kanaler med stor konduktans och därmed verka för hyperpolarisation av den glatta muskelcellen vilket motverkar Ca2+ inflöde från spänningskänsliga Ca2+ kanaler
4. Kombinationen av en minskad mängd intracellulärt Ca2+, hyperpolarisation och en nedreglerad aktivitet hos MLCK leder till relaxation av den glatta muskelcellen och bronkdilatation

Question 12

Vad är en receptorkinas?

Answer 12

Receptorkinaser binder olika tillväxtfaktorer

Signal in i cellen

Question 13

Varför ger receptorkinaser ett långsamt svar?

Answer 13

Orsaken till att receptorkinaser ger ett långsamt svar beror på induktion av gentranskription och proteinsyntes

Ofta många timmar, till skillnad från effekter på exempelvis jonkanaler som går direkt

Question 14

Ge exempel på två receptorkinaser som är muterade vid cancer

Answer 14

Bröstcancer = amplifierade HER2-gener

Lungcancer = muterade EGFR

Question 15

Vad är en tyrosinreceptorkinas?

Answer 15

Tyrosiner sitter på insidan och ger effekt

1. Tillväxtfaktor binder in till receptorn
   Inbindningen leder till att tyrosinkinaserna ansamlas (dimerisering)
2. Tyrosinkinaserna autofosforyleras
3. Fosforylerade tyrosinkinaser binder in SH2-domän
4. SH2-domän ger effekt genom att aktivera RAS med hjälp av GTP
5. RAS ger kinas-kaskad
6. Transkriptionsfaktorer

Question 16

Hur signalvägen ut för en cytokinreceptor?

Answer 16

1. Bindning av cytokin till cytokinreceptorer leder till förändrad konformation
2. Förändrad konformation leder till inbindning av JAK kinase
3. JAK-kinase ger fosforylering
4. Direkt aktivering av transkriptionsfaktorer

Question 17

Många läkemedel hämmar receptorkinaser. Här skiljer man mellan receptor- tyrosinkinaser och cytokinreceptorer. Dessa aktiveras och signalerar på olika sätt. Beskriv skillnaderna.

Answer 17

Receptortyrosinkinaser
Autofosforylering
Aktivering av RAS-MAPK

Cytokinreceptor
Fosforylering via JAK
Direkt aktivering av transkriptionsfaktor (STAT)

Question 18

Beskriv kortfattat signalvägarna G-proteinreceptor och kinasreceeptor

Answer 18

*Skillnad signalvägar
Exempel G-proteinreceptor till glykogennedbrytning vid stressituation
1. Noradrenalin binder till GPCRer
2. Aktiverar adenylatcyklas
3. Förhöjt cAMP
4. Aktivering av PKA
5. Direkta effekter på glykogennedbrytning

Exempel kinasreceptor till glykogennedbrytning via tillväxtfaktorer

1. EGF binder till EGFR
2. Aktiverar RAS
3. MAP kinas
4. Dessa vägar leder till ökad transkription och ökad proteinsyntes
5. Icke-direkta effekt på glykogennedbrytning

Question 19

Varför är kinetiken olika mellan G-proteinvägar och kinasreceptorvägar?

Answer 19

Skillnaden i kinetik beror ju på att GPCRer i detta fall direkt stimulerar enzymatisk aktivitet och glykogennedbrytnining (inom tidsintervallet minuter), medan tillväxtfaktorer stimulerar transkription och translation (processer som leder till förändrad fenotyp över många timmar)

G-protein = snabbt

Kinasreceptor = långsam

Question 20

Kärnreceptorer finns i två klasser: I och II, beskriv de olika!

Answer 20

Klass I:
Mekanismerna för hur inaktiva klass I receptorer i cytoplasman aktiverar genexpression efter ligandbindning:
1. Glukokortikoidreceptorerna förekommer bundna till chaperoner (Hsp90) i cytoplasman
2. Ligand (glukokortikoid hormon) binder in vilket ”frigör” receptorerna från Hsp90
3. Receptorerna transporteras sedan till kärnan där de binder till specifika element i DNA
4. Transkription

Klass II:
Klass II receptorer finns i cellkärnan och bildar heterodimerer med RXR (retinoidreceptorn)

Question 21

Vilka olika typer av kärnreceptorer finns?

Answer 21

Agonister

Modulatorer

Antagonister

Question 22

Hur kan jonkanaler påverkas?

Answer 22

Blockeras

Modifieras (modulering)

Question 23

GABA-receptorn är ett exempel på en ligand-styrd jonkanal, hur fungerar den?

Answer 23

Bensodiazepiner som binder in till GABAA-receptorn som är en ligandstyrd jonkanal för Cl-

Benzodiazepiner är positiva allosteriska modulatorer av denna receptor = mer potent GABA-receptor

Question 24

Benso saknar egeneffekt, hur påverkar det läkemedlets säkerhetsprofil?

Answer 24

Bensodiazepiner förstärker effekten av transmittorn GABA men har ingen effekt i frånvaro av GABA

Avsaknaden av egeneffekt gör att konsekvenserna av överdosering blir mindre allvarliga jämfört med exempelvis barbiturater som har en egen effekt

Question 25

Olika benso har olika effekt, hur?

Answer 25

Olika substanser (diazepam, temazepam, oxazepam) som alla binder till samma GABA-receptor och har samma verkningsmekanism kan ha skilda indikationer

Skillnaderna i indikationer beror på olika farmakokinetik

Question 26

Vad är en spänningsstyrd jonkanal?

Answer 26

Spänningsstyrda jonkanaler har betydelse för att depolarisering/ repolarisering av nervceller (leda signalen = aktionspotentialen)

Question 27

Spännings-styrda jonkanaler är målmolekyler för flera andra viktiga typer av läkemedel. Nämn två sådana typer.

Answer 27

Lokala bedövningsmedel

Antiepileptika

Question 28

Vad är ett transportprotein?

Answer 28

Transporterar in en specifik substans i utbyte mot något

Ex: Natrium/kalium/klorid-transportör från diuretika

Ex: proton-kalium-ATPas från protonpumpshämmare

Question 29

Diuretika hämmar Natrium/kalium/klorid-transportör, på vilket sätt?

Answer 29

Båda typerna av diuretika (loop och tiazid) hämmar olika typer av natrium/ kalium/ klorid-transportörer som transporterar salt från Henles slynga in till blodet

Question 30

Hur fungerar protonpumpshämmare?

Answer 30

H/K-ATPas transporterar H+ och K+ mot koncentrationsgradienter: energikrävande och kräver därmed ATP

Det är H/K-ATPas som gör att vi får magsyra

Protonpumpshämmare:
Substansen är en hämmare av parietalcellernas H+/K+-ATPas

Question 31

Vad finns det för olika enzymhämmare?

Answer 31

Substratanaloger

Allosteriska hämmare

Question 32

Hur kan läkemedel inhiberar enzymer?

Answer 32

Kompetitiva
Icke-kompetitiva

Reversibla
Irreversibla

Question 33

Hur fungerar ACE-hämmare?

Answer 33

ACE-hämmare hämmar enzymet ACE som krävs för att klyva ang I till ang II, därmed fås mindre nivåer ang II

Question 34

Vad har ang II för funktion?

Answer 34

Vasokonstriktor
Angiotensin II är en potent vasokonstriktor (stimulerar sammandragning av blodkärl)
Kontraktion av blodkärl leder till ökat totalt perifert motstånd
Detta höjer i sin tur blodtrycket

Ökad utsöndring aldosteron
Angiotensin II leder även till ökad volym i blodbanan genom att stimulera utsöndringen av aldosteron från binjurebarken
Aldosteron stimulerar reabsorptionen av natrium och vatten från urinen till blodet
Ökad reabsorption leder till ökad volym i blodbanan och det i sin tur leder till ökat blodtryck

Question 35

Vilka effekter får ACE-hämmare?

Answer 35

Relaxtion av blodkärl

Minskad reabsorption av joner och vatten i njuren

Question 36

ACE har fler substrat, vilket? Vilka bieffekter får därmed ACE-hämmare?

Answer 36

ACE klyver bradykinin till sin inaktiva form

Hämmat ACE leder därmed till ökade mängder bradykinin

Ökade mängder bradykinin leder till bronkokonstriktion och torrhosta, vilket är vanliga bieffekter till ACE-hämmare

Question 37

Hur kommer man runt problemet med ACE-hämmare, om man fortfarande vill påverka ang II?

Answer 37

Om man får dessa bieffekter hämmar man angiotensin II-receptorn istället (angiotensin II-receptorhämmare = ARB)

Question 38

En annan typ av målmolekyl är antikroppar, vad använder man för typ av läkemedel för att komma åt antikroppar?

Answer 38

Andra antikroppar

Ex för astma: Antikroppar mot IgE-antikroppar

Question 39

När man tillverkar antikroppar gör man det på möss, vad ger det för problem och hur kommer man runt det?

Answer 39

1. Man tar TNF-alfa-proteinet och immuniserar en mus
2. Då får man ut en musantikropp
3. Men den musantikroppen kan man inte injicera i en människa (det skulle ge väldiga allergiska reaktioner mot musantikropparna)

Hur kommer man runt detta?

1. Med rekombinantteknik kan man byta ut Fc-delen till ett humant immunoglobulin = humaniserad antikropp
2. Det vill säga man byter ut delar av antikroppen så att den inte känns igen av immunsystemet

Då kan man ge den utan att ge upphov till allergiska reaktioner

Question 40

Vad är för- och nackdelar med små molekyler versus antikroppar?

Answer 40

Selektivitet
Antikroppar har bättre selektivitet eftersom igenkänningsstället på antikroppen är större

Biotillgänglighet
Små molekyler har bättre biotillgänglighet eftersom att de kan ta sig in i cellerna, och om de är fettlösliga kan de ta sig in genom ett cellmembran

Farmakokinetik
Antikroppar är bättre för att de har lång halveringstid i plasma efter injektion
Man behöver alltså bara injicera en gång varannan vecka för att de har så lång halveringstid

Produktionskostnader
Små molekyler är billigare att tillverka

Administrering
Möjlighet att ge små molekyler i oral form