F8 Farmakodynamik Flashcards
Vad är farmakodynamik?
Det läkemedel gör med kroppen
Läkemedel agerar på targets, vilka olika targets finns?
Receptorer
Jonkanaler
Transportproteiner
Enzymer
Vilka olika receptorer finns?
G-protein-kopplade receptorer
Kinas-kopplade receptorer
Kärnreceptorer
Ligand-styrda jonkanaler
Vilka olika jonkanaler finns?
Ligand-styrda kanaler
Öppnas efter bindning av agonist
Spänningsstyrda kanaler
Styrs av förändringar i membranpotential
Vilka olika sätt kan man påverka enzymer?
Kompetitiv eller icke-kompetitiv
Reversibel eller icke-reversibelt
Hur är den övergripande mekanismen för G-protein kopplade receptorer?
- Receptorn binder in en agonist
- Agonisten suger åt sig ett G-protein som den delar på (flyter omkring inuti plasmamembranet)
- Detta leder till att GDP byts ut mot ett GTP
- GTP aktiverar G-proteinet som binder till andra olika målmolekyler
Hur byggs en G-protein kopplad receptor upp?
Receptor (7 membrane unit) som binder alfa-enhet av G-protein när agonisten binder in
Den intracellulära delen kommer sedan agera med G-proteinet och orsaka en respons
G-protein binder in GTP vid aktivering och gör om det till GDP
Hur stänger man av effekten av en G-protein kopplad receptor?
- GTPas kan spjälka bort fosfatgruppen
- Då har vi GDP igen
- G-proteinet blir inaktivt
- G-proteinet associeras med betagammaenheten
Hur regleras GTPas?
Aktivering av ligandbindning av GPCR
Modulering av effektorer
- Långvarig stimulering leder till arrestin = nedreglering av receptorn
Vad har G-proteinet för effekt?
- G-protein aktiverar ett adenylate cyclase
- Adenylate cyclase ger ökad koncentration av cAMP (second messenger)
- cAMP reglerar aktiviteten av PKA som är ett kinas
- Proteinkinaser fosforylerar olika proteiner och därmed förändra dess funktion
Hur medierar b2-agonister sin relaxerande effekt på glatta muskelceller i luftvägarna?
- Den aktiverade β2 adrenerga receptorn kopplas till ett stimulerande G-protein på ”adenyl(yl/at) cyclase”
2 Adenylyl cyclase producerar den viktiga second messenger molekylen cykliskt adenosin monofostfat (cAMP)
- I lungan kommer sedan cAMP, främst genom sin verka på protein kinas A (PKA) att:
- Minska koncentrationen av Ca2+ i cellen (minskad frisättning av Ca2+ från /och ökat återupptag till det endoplasmatiska retiklet)
- Samt göra MLCK (myosin light-chain kinase) mindre aktivt genom att fosforylera detta
- Dessutom kommer β2 agonisten att leda till öppnande av Ca 2+-aktiverade K+ kanaler med stor konduktans och därmed verka för hyperpolarisation av den glatta muskelcellen vilket motverkar Ca2+ inflöde från spänningskänsliga Ca2+ kanaler - Kombinationen av en minskad mängd intracellulärt Ca2+, hyperpolarisation och en nedreglerad aktivitet hos MLCK leder till relaxation av den glatta muskelcellen och bronkdilatation
Vad är en receptorkinas?
Receptorkinaser binder olika tillväxtfaktorer
Signal in i cellen
Varför ger receptorkinaser ett långsamt svar?
Orsaken till att receptorkinaser ger ett långsamt svar beror på induktion av gentranskription och proteinsyntes
Ofta många timmar, till skillnad från effekter på exempelvis jonkanaler som går direkt
Ge exempel på två receptorkinaser som är muterade vid cancer
Bröstcancer = amplifierade HER2-gener
Lungcancer = muterade EGFR
Vad är en tyrosinreceptorkinas?
Tyrosiner sitter på insidan och ger effekt
- Tillväxtfaktor binder in till receptorn
Inbindningen leder till att tyrosinkinaserna ansamlas (dimerisering) - Tyrosinkinaserna autofosforyleras
- Fosforylerade tyrosinkinaser binder in SH2-domän
- SH2-domän ger effekt genom att aktivera RAS med hjälp av GTP
- RAS ger kinas-kaskad
- Transkriptionsfaktorer
Hur signalvägen ut för en cytokinreceptor?
- Bindning av cytokin till cytokinreceptorer leder till förändrad konformation
- Förändrad konformation leder till inbindning av JAK kinase
- JAK-kinase ger fosforylering
- Direkt aktivering av transkriptionsfaktorer
Många läkemedel hämmar receptorkinaser. Här skiljer man mellan receptor- tyrosinkinaser och cytokinreceptorer. Dessa aktiveras och signalerar på olika sätt. Beskriv skillnaderna.
Receptortyrosinkinaser
Autofosforylering
Aktivering av RAS-MAPK
Cytokinreceptor
Fosforylering via JAK
Direkt aktivering av transkriptionsfaktor (STAT)
Beskriv kortfattat signalvägarna G-proteinreceptor och kinasreceeptor
*Skillnad signalvägar
Exempel G-proteinreceptor till glykogennedbrytning vid stressituation
1. Noradrenalin binder till GPCRer
2. Aktiverar adenylatcyklas
3. Förhöjt cAMP
4. Aktivering av PKA
5. Direkta effekter på glykogennedbrytning
Exempel kinasreceptor till glykogennedbrytning via tillväxtfaktorer
- EGF binder till EGFR
- Aktiverar RAS
- MAP kinas
- Dessa vägar leder till ökad transkription och ökad proteinsyntes
- Icke-direkta effekt på glykogennedbrytning
Varför är kinetiken olika mellan G-proteinvägar och kinasreceptorvägar?
Skillnaden i kinetik beror ju på att GPCRer i detta fall direkt stimulerar enzymatisk aktivitet och glykogennedbrytnining (inom tidsintervallet minuter), medan tillväxtfaktorer stimulerar transkription och translation (processer som leder till förändrad fenotyp över många timmar)
G-protein = snabbt
Kinasreceptor = långsam
Kärnreceptorer finns i två klasser: I och II, beskriv de olika!
Klass I:
Mekanismerna för hur inaktiva klass I receptorer i cytoplasman aktiverar genexpression efter ligandbindning:
1. Glukokortikoidreceptorerna förekommer bundna till chaperoner (Hsp90) i cytoplasman
2. Ligand (glukokortikoid hormon) binder in vilket ”frigör” receptorerna från Hsp90
3. Receptorerna transporteras sedan till kärnan där de binder till specifika element i DNA
4. Transkription
Klass II:
Klass II receptorer finns i cellkärnan och bildar heterodimerer med RXR (retinoidreceptorn)
Vilka olika typer av kärnreceptorer finns?
Agonister
Modulatorer
Antagonister
Hur kan jonkanaler påverkas?
Blockeras
Modifieras (modulering)
GABA-receptorn är ett exempel på en ligand-styrd jonkanal, hur fungerar den?
Bensodiazepiner som binder in till GABAA-receptorn som är en ligandstyrd jonkanal för Cl-
Benzodiazepiner är positiva allosteriska modulatorer av denna receptor = mer potent GABA-receptor
Benso saknar egeneffekt, hur påverkar det läkemedlets säkerhetsprofil?
Bensodiazepiner förstärker effekten av transmittorn GABA men har ingen effekt i frånvaro av GABA
Avsaknaden av egeneffekt gör att konsekvenserna av överdosering blir mindre allvarliga jämfört med exempelvis barbiturater som har en egen effekt
Olika benso har olika effekt, hur?
Olika substanser (diazepam, temazepam, oxazepam) som alla binder till samma GABA-receptor och har samma verkningsmekanism kan ha skilda indikationer
Skillnaderna i indikationer beror på olika farmakokinetik
Vad är en spänningsstyrd jonkanal?
Spänningsstyrda jonkanaler har betydelse för att depolarisering/ repolarisering av nervceller (leda signalen = aktionspotentialen)
Spännings-styrda jonkanaler är målmolekyler för flera andra viktiga typer av läkemedel. Nämn två sådana typer.
Lokala bedövningsmedel
Antiepileptika
Vad är ett transportprotein?
Transporterar in en specifik substans i utbyte mot något
Ex: Natrium/kalium/klorid-transportör från diuretika
Ex: proton-kalium-ATPas från protonpumpshämmare
Diuretika hämmar Natrium/kalium/klorid-transportör, på vilket sätt?
Båda typerna av diuretika (loop och tiazid) hämmar olika typer av natrium/ kalium/ klorid-transportörer som transporterar salt från Henles slynga in till blodet
Hur fungerar protonpumpshämmare?
H/K-ATPas transporterar H+ och K+ mot koncentrationsgradienter: energikrävande och kräver därmed ATP
Det är H/K-ATPas som gör att vi får magsyra
Protonpumpshämmare:
Substansen är en hämmare av parietalcellernas H+/K+-ATPas
Vad finns det för olika enzymhämmare?
Substratanaloger
Allosteriska hämmare
Hur kan läkemedel inhiberar enzymer?
Kompetitiva
Icke-kompetitiva
Reversibla
Irreversibla
Hur fungerar ACE-hämmare?
ACE-hämmare hämmar enzymet ACE som krävs för att klyva ang I till ang II, därmed fås mindre nivåer ang II
Vad har ang II för funktion?
Vasokonstriktor
Angiotensin II är en potent vasokonstriktor (stimulerar sammandragning av blodkärl)
Kontraktion av blodkärl leder till ökat totalt perifert motstånd
Detta höjer i sin tur blodtrycket
Ökad utsöndring aldosteron
Angiotensin II leder även till ökad volym i blodbanan genom att stimulera utsöndringen av aldosteron från binjurebarken
Aldosteron stimulerar reabsorptionen av natrium och vatten från urinen till blodet
Ökad reabsorption leder till ökad volym i blodbanan och det i sin tur leder till ökat blodtryck
Vilka effekter får ACE-hämmare?
Relaxtion av blodkärl
Minskad reabsorption av joner och vatten i njuren
ACE har fler substrat, vilket? Vilka bieffekter får därmed ACE-hämmare?
ACE klyver bradykinin till sin inaktiva form
Hämmat ACE leder därmed till ökade mängder bradykinin
Ökade mängder bradykinin leder till bronkokonstriktion och torrhosta, vilket är vanliga bieffekter till ACE-hämmare
Hur kommer man runt problemet med ACE-hämmare, om man fortfarande vill påverka ang II?
Om man får dessa bieffekter hämmar man angiotensin II-receptorn istället (angiotensin II-receptorhämmare = ARB)
En annan typ av målmolekyl är antikroppar, vad använder man för typ av läkemedel för att komma åt antikroppar?
Andra antikroppar
Ex för astma: Antikroppar mot IgE-antikroppar
När man tillverkar antikroppar gör man det på möss, vad ger det för problem och hur kommer man runt det?
- Man tar TNF-alfa-proteinet och immuniserar en mus
- Då får man ut en musantikropp
- Men den musantikroppen kan man inte injicera i en människa (det skulle ge väldiga allergiska reaktioner mot musantikropparna)
Hur kommer man runt detta?
- Med rekombinantteknik kan man byta ut Fc-delen till ett humant immunoglobulin = humaniserad antikropp
- Det vill säga man byter ut delar av antikroppen så att den inte känns igen av immunsystemet
Då kan man ge den utan att ge upphov till allergiska reaktioner
Vad är för- och nackdelar med små molekyler versus antikroppar?
Selektivitet
Antikroppar har bättre selektivitet eftersom igenkänningsstället på antikroppen är större
Biotillgänglighet
Små molekyler har bättre biotillgänglighet eftersom att de kan ta sig in i cellerna, och om de är fettlösliga kan de ta sig in genom ett cellmembran
Farmakokinetik
Antikroppar är bättre för att de har lång halveringstid i plasma efter injektion
Man behöver alltså bara injicera en gång varannan vecka för att de har så lång halveringstid
Produktionskostnader
Små molekyler är billigare att tillverka
Administrering
Möjlighet att ge små molekyler i oral form
