F7 Cancerkakexi

Question 1

Resonera kring tre olika mekanismer som skulle kunna leda till kakexi hos dessa patienter?

Answer 1

Anorexi –> minskat energiintag

Minskad fysisk aktivitet

Minskad sekretion av anabola hormoner

Ändrad metabol respons (störd protein/fett/kolhydratmetabolism)

Energislöseri på grund av futile cykler (Cori-cykeln)

Cytokiner såsom tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), interleukin-1 (IL-1), IL-6, and interferon-gamma (IFN-γ)

Question 2

Vad är mekanismerna bakom ändrad metabol respons?

Answer 2

1. Proteinnedbrytning stimuleras i musklerna = ger massiva mängder aminosyror till cirkulationen
2. Därmed fås ett stort flöde av kväve (främst i form av alanin) till levern
   Detta kväve används för att upprätthålla gluconeogenesis och produktion av akutfasproteiner
   Glutamin tas även från musklerna vars kväve används för syntes av proteiner och DNA
3. Adipösa vävnader minskar på grund av aktivering av lipaser
   TAGs bryts ner vilket ger
   Icke-essentiella fettsyror och glycerol
   Glycerol kan också användas för att upprätthålla gluconeogenesis
   Medan fettsyrorna används till tumörtillväxt
4. Tumörceller använder stora mängder glukos och genererar därmed laktat
   Som sedan går till cirkulationen
   Levern använder även laktat som ett substrat i gluconeogenesen
   Detta ger “Cori-cykeln” mellan levern och tumören

Question 3

Vad är Cori-cykeln vid en tumör?

Answer 3

1. Anaerob föbränning av glukos i tumören ger laktat vilket ger energi
2. Laktatet transporteras till levern där det omvandlas till glukos igen genom att ta energi

Question 4

Varför är Cori-cykeln så oeffektiv?

Answer 4

Från Coricykeln tjänar tumören 4 ATP genom glykolysen

Men sedan konsumerar levern 6 ATP genom gluconeogenesen

Slutsats: tumören får energi medan resten av kroppen blir utarmad

Nettoförlusten för kroppen blir 2ATP

Question 5

Ge exempel på en annan futile cycle:

Answer 5

Uncoupling i mitokondrien

Mitokondirecykeln kan gå på högvarv utan att ge ATP genom “uncoupling” på grund UCP

Uncoupling proteins (UCPs) aktiveras vilket förstör protongradienten i mitokondrien som driver produktionen av ATP

Vid cancer kan vit adipös vävnad övergå till brunt fett (innehåller med UCP)

Question 6

På vilket sätt fås muskelatrofi vid cancer?

Answer 6

Apoptos

Minskad möjlighet till regeneration

Abnormaliteter i proteinsyntes och degradation (ubiquitin-systemet)

Question 7

Varför fås muskelatrofi vid cancer?

Answer 7

Inflammatoriska cytokiner som frisätts av immun- eller tumörceller inducerar olika signalvägar som uppreglerar enzymer som inducerar skelettmuskelnedbrytning

1. Pro-inflammatoriska och pro-kakexi cytokiner som TNFa och IL-1 är involverade i två signalvägar
   NF-xb-signalvägen
   p38 MAPK-signalvägen
2. Dessa mediatorer uppreglerar E3-ligaser
   Detta orsakar strukturell muskelnedbrytning och inhibering av proteinsyntes

Question 8

På vilket sätt fås nedbrytning av adipös vävnad vid cancer?

Answer 8

Ökad lipolytisk aktivitet

Minskade antilipolytiska effekter av insulin på adipocyter

Ökat svar på katekolaminer och atrial natriuretic peptide som stimulerar lipolys