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SF3 > Cours 1 - Recherche et développement des médicaments > Flashcards

Cours 1 - Recherche et développement des médicaments Flashcards

1
Q

Quelles sont les origines des médicaments? (4)

A
  1. naturelle
  2. semi-synthétique
  3. synthétique
  4. biotechnologique
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Q

Quelle est la grosseur des médicaments synthétiques?

A

Maintenant la vaste majorité des médicaments de petit poids moléculaire, < 600 Daltons

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3
Q

Nommez des exemples de médicament biotechnologiques (3)

A
  1. plus de 100 anticorps monoclonaux en usage clinique
  2. médicament enzymatique comme activateur tissulaire du plasminogène
  3. hormone comme insuline
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4
Q

Quelle est la particularité des vaccins en comparaison avec les médicaments? Sa ressemblance?

A

Les vaccins sont découverts à l’aide de technologies différentes mais leur développement clinique suit les étapes formelles applicables aux médicaments.

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5
Q

Qu’est-ce que la phase pré-clinique? On développe un médicament avec quoi en tête?

A

Recherche pharmacodynamique
• L’ère de l’empirisme est révolue: on a maintenant presque toujours une cible moléculaire en tête quand on développe un nouveau médicament (récepteur d’une substance endogène, enzyme, transporteur moléculaire… d’origine humaine ou microbienne/parasitaire).

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6
Q

Qu’est-ce que la chimie médicinale? Quelle phase?

A

Phase pré-clinique

• La chimie médicinale est la branche de la chimie qui s’occupe de la production des nouveaux médicaments.

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7
Q

Quelle quantité de molécules sont produits afin de trouver un candidat pour un développement clinique?

A

• Plusieurs milliers de molécules sont souvent produits afin de trouver un candidat pour le développement clinique.

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8
Q

Par quoi sont complémentées les études sur les cellules et les animaux de nos jours lors de la phase pré-clinique?

A

• Études sur cellules et animaux; complémentées de nos jours par la bioinformatique.

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9
Q

Quel est l’autre nom de la phase pré-clinique régulée?

A

Toxicologie

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10
Q

Qu’est-ce que la phase pré-clinique régulée?

A
  • La phase préclinique plus tardive est régulée par Santé Canada (ou son homologue américain Food and Drug Administration)…
  • … via la soumission des résultats précliniques (incluant modèle animal de la pathologie à traiter) et des données toxicologiques animales: toxicité aiguë et chronique.
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11
Q

Quelles sont les 5 caractéristiques évaluées dans la phase régulée?

A
  1. Toxicité aiguë
  2. Toxicité chronique
  3. Effets sur la reproduction
  4. Mutagénèse, carcinogeénèse
  5. Pharmacocinétique chez l’animal
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12
Q

Qu’est-ce que la toxicité aiguë? Quelles caractéristiques évalue-t-elle?

A
  • Administration unique à la recherche de signes de toxicité (qualitatif) et de dose létale (quantitatif)
  • LD50: dose léthale 50, tuant 50% des animaux en 7 jours
  • Dose maximale non létale
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13
Q

Qu’est-ce que la toxicité chronique? Quelles composantes évalue-t-elle? Comment s’évalue-t-elle?

A
  • Après administration répétée de la substance
  • Durée en proportion de l’utilisation humaine envisagée avec voie d’administration pertinente à l’humain
  • Dose maximale répétée sans effets toxiques
  • 2 espèces animales, dont un non rongeur (chien, singe)
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14
Q

Quelles sont les 2 groupes visées dans les études sur les effets sur la reproduction?

A
  1. Effets sur la fertilité: administration avant l’accouplement
  2. Administration aux femelles gestantes: effets sur les descendants de parents traités
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15
Q

Qu’est-ce qu’une substance tératogène? De quoi dépend-elle?

A

substance causant des malformations congénitales, souvent de façon indépendante de la dose et spécifique à l’espèce animale

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16
Q

Qu’est-ce que la réutilisation de médicament? (définition, légalité)

A
  • Une approbation de médicament par Santé Canada porte sur une molécule et une indication (maladie).
  • Usage non autorisé (off-label): prescription d’un médicament disponible pour une autre indication que celle approuvée, suite à des découvertes fortuites ou un raisonnement particulier. Pas illégal, mais mieux si suivi d’essais cliniques formel.
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17
Q

Comment étudie-t-on la mutagénèse et carcionogénèse (phase pré-clinique régulée)?

A

• In vitro sur des cellules en cultures (et même des bactéries: test de Ames) et chez l’animal (incidence d’apparition de tumeurs de toute nature augmentée par le médicament?)

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18
Q

Comment évalue-t-on la pharmacocinétique lors de la phase pré-clinique? Qu’est-ce qui est étudié? (4)

A

Chez les animaux
Les petits animaux métabolisent et éliminent plus vite; néanmoins les paramètres pharmacocinétiques sont étudiés
(ADME = absorption, distribution, métabolisme, élimination)

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19
Q

Combien y a-t-il de phases cliniques de développement?

A

4

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20
Q

Qu’est-ce que la phase 1 clinique de développement? (qui, quoi)

A
  • Essais initiaux chez des volontaires normaux (sains)

Vouloir:

  • déterminer les paramètres pharmacocinétiques,
  • étudier le métabolisme et l’excrétion
  • établir une ou des doses utiles
  • voir si le médicament nouveau est bien toléré
  • pas chercher d’effet thérapeutique à ce stade
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21
Q

Qu’est-ce que la phase 2 clinique de développement? (qui, quoi)

A
  • recherche initiale de l’effet thérapeutique chez des malades atteints d’une pathologie pertinente.

Vouloir:
- démontrer statistiquement que le médicament est plus efficace que le placebo ou supérieur ou égal à un médicament de référence prescrit pour cette condition.

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22
Q

Qu’est-ce que la phase 3 clinique de développement?

A
  • essais cliniques comme phase II, mais à une échelle plus grande; étude multicentre et souvent internationale.
  • A la suite d’études de phase III concluantes, le médicament est approuvé pour usage clinique.
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23
Q

Qu’est-ce que la phase 4 clinique de développement? (autre nom, quoi)

A

Post-marketing

On peut continuer la recherche clinique sur le médicament pour:

  • préciser ses effets indésirables rares
  • en connaître davantage sur son usage dans des groupes particuliers de patients (ex. pédiatriques),
  • en connaître davantage sur des nouvelles application thérapeutiques.
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24
Q

Qu’est-ce qu’un placebo?

A

une formulation sans substance active mais ressemblant en apparence au médicament testé

25
Q

À quel phase est-ce que le médicament est approuvé pour usage clinique?

A

À la suite d’études de phase III concluantes, le médicament est approuvé pour usage clinique.

26
Q

Qu’est-ce que l’essai clinique de phase 1? (quoi, combien de temps, combien de personnes, qui, 5 objectifs)

A
  • Première fois que le médicament est donné à des humains, mais à court terme
  • Petit nombre de volontaires sains: 20-50 (exceptionnellement des malades, par ex. chimiothérapie de cancer)

OBJECTIFS

  1. Objectif sécurité: recherche d’effets indésirables et d’indices biochimiques d’intolérance
  2. Échelle de doses: tolérance, dose optimale
  3. Pharmacocinétique humaine:
    - biodisponibilité (proportion (%) qui atteint la circulation systémique)
    - Cmax (concentration plasmatique maximale en fonction du temps)
    - Tmax (temps auquel Cmax est atteinte)
    - T1/2 (demi-vie d’élimination, ce qui permet de déterminer l’intervalle entre les doses)
    * ne pas apprendre*
  4. Identifier les métabolites (biotransformation)
  5. Influence de la prise de nourriture (interaction avec médicament oral)
27
Q

Qu’est-ce que le temps requis pour l’entrée en action?

A

T0-T1

28
Q

Qu’est-ce que le temps requis pour l’action maximale?

A

T0-T2

29
Q

Qu’est-ce que la durée d’action?

A

T1-T3

30
Q

Qu’est-ce qu’un essai clinique de phase 2? (qui, 3 objectifs, comment procède-t-on?)

A

• Chez des malades

OBJECTIFS

  • Recherche d’un effet thérapeutique avec groupe traité et groupe témoin
  • Relation dose-réponse: effet clinique et biomarqueurs (par ex. pression artérielle, PSA pour le cancer prostate, charge virale du VIH etc.)
  • Continuer à étudier la tolérance et les effets indésirables
31
Q

Qu’est-ce que l’essai clinique de phase 3? (qui, comment, 2 caractéristiques)

A
  • Échantillon important, multicentre, souvent international
  • Régime thérapeutique à doses répétées
  • Randomisation: assignation au groupe traité ou témoin au hasard
  • Double-insu: le patient et l’investigateur de première ligne ne savent pas quel régime est appliqué à ce patient
  • Le groupe témoin reçoit un placébo ou encore une thérapie standard s’il n’est pas éthiquement acceptable de laisser les malades sans traitement
32
Q

Qu’est-ce que la randomisation? Quelle phase?

A

Phase 3

Assignation au groupe traité ou témoin au hasard

33
Q

Qu’est-ce que la technique de double-insu?

A

Le patient et l’investigateur de première ligne ne savent pas quel régime est appliqué à ce patient

34
Q

Dans quel cas le groupe témoin ne reçoit-il pas de placébo? Pourquoi? Quelle est l’alternative utilisée?

A

Le groupe témoin reçoit un placébo thérapie standard s’il n’est pas éthiquement acceptable de laisser les malades sans traitement

35
Q

Le placebo a souvent un …

A

effet démontrable en soi

Cela veut dire: les patients qui reçoivent le placébo se sentent mieux (surtout applicable en traitement de la douleur, psychiatrie, rhumatologie, etc.)

36
Q

Qu’est-ce que la phase 4 d’essai clinique? (quand, 5 objectifs)

A

• Post-marketing

OBJECTIFS

  1. Effets à long terme: incidence sur mortalité, qualité de vie
  2. Association avec d’autres médicaments
  3. Extension à des groupes particuliers (ex. pédiatrie)
  4. Recherche d’effets indésirables rares, du type incidence 1:25,000 (ex. anémie aplastique due au chloramphénicol)
    - les effets secondaires peuvent être très rares, mais très graves…
  5. Recherches d’autres indications pour la molécule à l’étude
37
Q

Qu’est-ce que la pharmacovigilance? Quelle phase? Qu’est-ce qui peut en résulter? (2)

A

Essai clinique de phase 4

  • PHARMACOVIGILANCE: Recherche des effets indésirables rares et rapport à Santé Canada via un formulaire rempli par un professionnel de la santé ou une autre personne.
  • Des mises en garde de Santé Canada peuvent en résulter.
  • Des retraits de médicaments peuvent en résulter
38
Q

Quelle est la durée moyenne du développement clinique des médicaments?

A

Le développement clinique des médicaments demande en moyenne 7 à 8 ans, et ampute sérieusement la profitabilité des brevets d’invention, qui n’ont qu’une durée limitée (20 ans).

39
Q

Quelle est la durée d’un brevet?

A

20 ans

40
Q

Qu’est-ce qui ampute sur la profitabilité des brevets d’invention?

A

Le développement clinique des médicaments demande en moyenne 7 à 8 ans, et ampute sérieusement la profitabilité des brevets d’invention, qui n’ont qu’une durée limitée (20 ans).

41
Q

Quelle est la phase la plus couteuse du développement d’un médicament?

A

Les essais cliniques sont, de loin, la phase la plus coûteuse du développement d’un médicament (typiquement plus d’un milliard $)

42
Q

Qu’est-ce qui est une sérieuse contrainte au développement des médicaments? Pourquoi?

A

Le coût croissant des études cliniques est une sérieuse contrainte parce qu’il faut récupérer cet investissement durant la période de validité du brevet.

43
Q

Les nouveaux médicaments coûtent de plus en plus…

A

cher

44
Q

Quel est le produit (médicament) de référence selon la loi?

A

la 1ère version du médicament innovateur

45
Q

Qu’est-ce que des médicaments génériques? Quand? Comment les faire entrer sur le marché?

A
  • À l’expiration du brevet, toute compagnie peut mettre en marché des versions génériques de la même molécule.
  • Même ingrédient actif, des normes fédérales de fabrication et contrôle de la qualité s’appliquent.
  • BIOÉQUIVALENCE: forte similitude de paramètres pharmacocinétiques (fourchette 80-125% en général) à la même dose que le médicament innovateur (absorption, distribution, élimination) avec prédiction d’effets thérapeutiques et indésirables semblables.
  • Le dossier soumis à Santé Canada comporte la preuve de bioéquivalence du générique.
46
Q

Qu’est-ce que le concept de bioéquivalence?

A

BIOÉQUIVALENCE: forte similitude de paramètres pharmacocinétiques (fourchette 80-125% en général) à la même dose que le médicament innovateur (absorption, distribution, élimination) avec prédiction d’effets thérapeutiques et indésirables semblables.

47
Q

Comment le médicament générique se compare-t-il à celui innovateur?

A
  • Les excipients (ingrédients inactifs) peuvent être différents de même que l’apparence (couleur, forme, etc.).
  • Même ingrédient actif, des normes fédérales de fabrication et contrôle de la qualité s’appliquent.
48
Q

Quel est l’intérêt du médicament générique? Pourquoi?

A

• L’intérêt du générique est son moindre coût pour le patient et le système de santé parce que la recherche et le développement sont simplifiés et une concurrence commerciale peut s’établir (fin du monopole lié au brevet).

49
Q

Pour quel type de médicament la reproduction exacte du réactif ne pose aucun problème?

A

La reproduction exacte d’une molécule organique ne pose aucun problème (médicament conventionnel)

50
Q

Pour quel type de médicament la reproduction exacte du réactif pose un problème? Quelle est la solution?

A
  • La reproduction exacte d’une molécule organique ne pose aucun problème (médicament conventionnel), mais tel n’est pas le cas pour certaines protéines thérapeutiques comme les anticorps monoclonaux.
  • Cependant, des normes pour des anticorps bio-similaires ont été avancées (même cible moléculaire, pharmacocinétique semblable).
51
Q

Quelles caractéristiques d’un produit naturel sont régulées par Santé Canada?

A

• Santé Canada régule la commercialisation des produits naturels pour leur qualité, leur étiquetage et autres considérations.
- et donc, ne fait s’assurer que le produit naturel ne soit pas grossièrement dangereux, sans s’assurer des effets thérapeutiques avancés par le développeur
• Ces produits n’offrent pas les garanties scientifiques fournies par les essais cliniques formels.

52
Q

Quelles sont les catégories de produits de santé naturelle? (6)

A

Catégories de produits de santé naturels:

  1. suppléments vitaminiques et minéraux,
  2. préparations à base de plantes médicinales,
  3. remèdes traditionnels
  4. homéopathie,
  5. probiotiques,
  6. enzymes.
53
Q

Quelle est la problématique avec le développement de médicament en lien avec les maladies rares/orphelines? Quelle est la solution?

A
  • Pour une organisation industrielle, il est potentiellement plus payant de s’occuper du traitement de maladies prévalentes (cardio-vasculaires, diabète, arthrite…) que de maladies rare (ex. VIH-SIDA, angio-œdème héréditaire).
  • Ceci est de moins en moins vrai: des incitatifs fiscaux ont changé la donne. Certaines compagnies internationales sont maintenant spécialisées dans les maladies rares (Biomarin, Vertex…)
  • Mais le coût de développement est aussi grand pour les traitements de maladies rares, d’où le coût souvent astronomique des médicaments pour les patients, les assureurs, le réseau de santé.
54
Q

Qu’est-ce que la duplication brevetée?

A

Les modifications sont parfois opportunistes et ne visent qu’à produire un médicament de plus de la même classe afin de s’approprier une part du marché

(Les compagnies concurrentes ont produit des molécules semblables pour contourner le brevet, mais ce n’est pas nécessairement illégal, puisque les molécules semblables peuvent avoir des propriétés intéressantes ou d’autres effets secondaires)

55
Q

Quelle est la différence entre un traitement curatif vs symptomatique?
Quelles sont les conditions avec traitement symptomatique? curatif?

A
  • Les patients souffrant de maladies chroniques comme l’hypertension, l’arthrite rhumatoïde, le diabète type 1, l’insuffisance cardiaque, beaucoup de maladies mentales…, sont des grands consommateurs de médicaments qui sont symptomatiques, non curatifs.
  • Le traitement palliatif de la douleur est un vaste marché.
  • Médicaments curatifs: surtout dans les maladies infectieuses et parasitaires.
56
Q

Quel type de thérapie est un espoir pour le traitement curatif pour plusieurs maladies héréditaires?

A

Thérapie génique

57
Q

Comment assure-t-on le côté éthique des recherches? (5)

A
  • Protection des sujets: Conventions internationales et Code civil
  • Balance risques/bénéfices
  • Les comités d’éthique en recherche gèrent les droits et la sécurité des patients et l’intégrité scientifique
  • Liberté de consentir, droit de retrait, suivi adéquat
  • Enregistrement des essais et de leurs résultats: clinicaltrials.gov
58
Q

Qu’est-ce que l’information d’origine industrielle?

A
  • Les professionnels de la santé sont bombardés de publicité pharmaceutique.
  • Le public aussi, moins au Canada qu’aux USA, mais il y a une tendance à la hausse (« Demandez à votre médecin… »).
  • Les études à résultats négatifs ou neutres ont peu de chance d’être diffusées et rejoindre les professionnels.

SF3 (25 decks)

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