Chapitre 3 : Inflammation and repair Flashcards
1
Q
SECTION INFLAMMATION AIGUE Quels sont les 5 signes cliniques classiques de l’inflammation aigue?
A
Chaleur Érythème Oedème Douleur Perte de fonction
2
Q
Nommez les 4 causes de déclenchement de l’inflammation
A
Infection Nécrose tissulaire (ischémie, trauma, toxine) Corps étranger Réaction immune (auto-immune ou allergie)
3
Q
Quelles sont les localisations des récepteurs cellulaires de microbes sur les cellules épithéliales, endothéliales et immunes? (3 éléments)
A
Membrane plasmique (pathogènes extracellulaires) Endosomes (microbes ingérés) Cytosol (agents intracellulaires)
4
Q
Quelles sont les 3 composantes majeures de l’inflammation aigue?
A
- Dilatation vasculaire entraînant l’augmentation du flot sanguin 2. Augmentation de la perméabilité vasculaire permettant les protéines plasmatiques et les leucocytes de quitter la circulation sanguine 3. Accumulation de leucocytes au site du dommage
5
Q
Quelles sont les deux forces s’opposant dans un vaisseau sanguin normal?
A
Pression hydrostatique (effet: fluide sort de la circulation) Pression colloïde osmotique plasmatique (effet: fluide entre dans la circulation)
6
Q
Dans quel type d’oedème retrouve-t-on le moins de protéine?
A
Transudat
7
Q
Décrivez le mécanisme et l’utilité de la stase vasculaire en inflammation aigue
A
Augmentation du flot sanguin au site de dommage = augmentation pression hydrostatique Augmentation perméabilité vasculaire = exsudat d’un fluide riche en protéines Dilatation vasculaire + perte de fluide dans l’extravasculaire = augmentation viscosité et concentration en globule rouge. Cela entraîne la stase. La stase permet l’accumulation de leucocytes dont neutrophiles le long de l’endothélium (margination).
8
Q
Nommez 3 mécanismes d’augmentation de la perméabilité vasculaire
A
- Contraction de l’endothélium veineux pour créer des espaces intercellulaires (histamine, bradykinine et leukotrienes) 2. Dommage endothélial direct (ex. brûlure) 3. Transcytose augmentée (création de canaux transendothéliaux par l’interconnection de vésicules provenant d’organelles vésiculovacuolaire)
9
Q
Quelles sont les 3 actions des leucocytes (majoritairement neutrophiles et macrophages) au site du dommage en inflammation aigue?
A
Reconnaître les pathogènes envahisseurs et les débris nécrotiques Les éliminer Produire les facteurs de croissance
10
Q
En cas de nécrose aigue, quel type de leucocyte remplacera les neutrophiles après 24-48 heures?
A
Monocytes
11
Q
Quelles sont les 3 étapes du passage des leucocytes de la lumière du vaisseaux à l’interstitium?
A
- Margination, roulement et adhésion 2. Transmigration au travers de l’endothélium 3. Migration vers les tissus interstitiels vers le stimulu chimiotaxique
12
Q
Quelles protéines favorisent le roulement des leucocytes? (2 éléments)
A
Sur l’endothélium : sélectines Sur le leucocyte : glycoprotéines de surface (sialyl-Lewis X)
13
Q
Quelles sont les protéines responsables de l’adhésion des leucocytes à l’endothélium? (2 éléments)
A
Sur l’endothélium : immunoglobulines Sur le leucocyte : intégrines
14
Q
Quelle est la fonction principale des chimiokines dans le contexte du passage des leucocytes au travers de l’endothélium?
A
Moduler l’expression et l’avidité des molécules d’adhésion de la surface de l’endothélium et des leucocytes pour affecter l’adhésion et la transmigration
15
Q
Expliquez les 3 mécanismes d’action des chimiokines dans ce contexte
A
- Redistribution des molécules d’adhésion sur la surface cellulaire 2. Induction de molécules d’adhésion sur l’endothélium : IL-1+TNF augmentent l’expression des sélectines 3. Augmentation de l’avidité à l’adhésion : transformation des intégrines de faible affinité en haute affinité des leucocytes
16
Q
Quel est un autre nom pour la transmigration des leucocytes?
A
Diapédèse
17
Q
Quelles sont les molécules d’adhésion impliquées dans les interactions homotypiques entre les leucocytes et les cellules endothéliales permettant la transmigration?
A
CD31 PECAM-1
18
Q
Quelles sont les conséquences de l’activation des leucocytes en ce qui a trait à la phagocytose? (5 éléments)
A
- Phagocytose améliorée 2. Élimination intracellulaire 3. Relâche de cytokines 4. Relâche de facteurs de croissance 5. Relâche de médiateurs inflammatoires dont les prostaglandines
19
Q
Quelles sont les 3 étapes de la phagocytose?
A
- Reconnaissance et attachement 2. Engouffrement 3. Tuer et dégrader le matériel ingéré
20
Q
Donnez les 3 récepteurs phagocytaires
A
Récepteurs à mannose Récepteurs scavengers (dont le Mac-1) Opsonines (microbes enrobés)
21
Q
Par quelles substances les leucocytes détruisent les microbes phagocytés?
A
Oxygène réactif (ROS) Nitrogène réactif (NO)
22
Q
Quels sont les deux types de granules relâchées par les neutrophiles?
A
Azurophiles (primaires) Spécifiques (secondaires)
23
Q
Quel est l’objectif de la relâche des granules des leucocytes? Et quel est l’effet potentiellement négatif?
A
Augmenter la perméabilité membranaire des microbes pour les tuer. Contribuer à la réponse inflammatoire et au dommage tissulaire.
24
Q
Expliquez ce que sont les NET (neutrophil extracellular traps)
A
Un filet visqueux composée de chromatine nucléaire qui attache et concentre les granules. Ce filet entrappe physiquement les microbes. Cependant, le NET entraîne la mort des neutrophiles et cette chromatine est probablement la source des antigènes nucléaires des maladies autoimmunes systémiques.
25
Durant l'activation des leucocytes et la phagocytose, les leucocytes peuvent causer du dommage tissulaire en relâchant des médiateurs dans l'espace extracellulaire. Expliquez les mécanismes de ces 3 situations
1. Normale, dommage collatéral lorsque le corps se défend contre un agent à éradiquer 2. Inappropriée contre l'hôte, lorsque l'inflammation est activée et dirigée contre le soi (auto-immune) 3. Allergique contre une substance normalement considérée non dangereuse
26
Par quels mécanismes la défense antimicrobienne endommage-t-elle l'hôte lors d'une réponse normale?
1. Enzymes lysosomales : régurgitées lors de la phagocytose de matériel trop gros, lors de la fusion prématurée des lysosomes ou lorsque les lysosomes sont endommagés par les substances ingérées (cristaux) 2. Radicaux libres
27
Quels sont les 4 mécanismes de terminaison de l'inflammation aigue?
Transfert de métabolites de l'acide arachidonique proinflammatoires (leucotriènes) en forme antiinflammatoire (lipoxines) Production de cytokines antiinflammatoires (TGF-b et IL-10) Synthèse de médiateurs antiinflammatoires (résolvines et protectines) Influx nerveux qui inhibe la production de TNF par les macrophages
28
SECTION MÉDIATEURS DE L'INFLAMMATION Quelles sont les actions systémiques des prostaglandines? (3 éléments)
Vasodilatation Douleur Fièvre
29
Quelles sont les actions des radicaux libres d'oxygène? (2 éléments)
Tuer les microbes Dommages tissulaires
30
Vrai ou faux : les cellules endothéliales relâchent des chimiokines.
Faux. Elles relâchent les cytokines et le NO
31
Quelles sont les fonctions des chimiokines et qui les relâchent?
Chimiotaxie et activation leucocytaire Leucocytes et macrophages activés
32
Quels sont les fonctions des cytokines (IL-1 et TNF) (3 éléments)?
Activation endothéliale locale (expression des molécules d'adhésion) Symptômes : fièvre, douleur, anorexie, hypotension Diminution de la résistance vasculaire - choc
33
Quelle est l'utilité de la relâche de NO par les cellules endothéliales?
Relaxation du muscle lisse vasculaire
34
Quelles cellules relâchent la sérotonine et quelles sont ses fonctions? (2)
Plaquettes Vasodilatation Augmentation de la perméabilité vasculaire
35
Quels médiateurs sont relâchés par les mastocytes? (5)
Histamine Prostaglandines (PG) Leukotriènes (LT) Platelet activatif factor (PAF) Cytokines
36
Quelles sont les 3 médiateurs dérivés de protéines plasmatiques produits par le foie?
Produits du complément Kinines Protéases activées durant la coagulation
37
Vrai ou faux : les médiateurs de l'inflammation ont une longue demi-vie?
Faux
38
Quels sont les premiers médiateurs de l'inflammation et pourquoi?
Histamine et sérotonine Vasodilatation artériolaire et augmentation de la perméabilité des veinules
39
Quelles cellules sécrètent principalement : l'histamine et la sérotonine?
Histamine = mastocytes Sérotonine = plaquettes et cellules neuroendocrines
40
Quels médiateurs sont des métabolites de l'acide arachidonique?
Prostaglandine et leukotriènes
41
Quelle enzyme est bloquée par l'action de l'aspirine?
Cyclooxygénase (convertit normalement l'acide arachidonique en prostaglandines)
42
Quelle enzyme convertit l'acide arachidonique en leukotriène?
5-lipoxygénase
43
Quel est le médiateur d'inhibition de l'inflammation provient de l'acide arachidonique?
Lipoxine Inhibent l'adhésion des neutrophiles et la chimiotaxie
44
Vrai ou faux : les leukotriènes sont impliquées dans un bronchospasme
Vrai Et dans l'augmentation de la perméabilité vasculaire car leur action se localise sur la réactivité du muscle lisse
45
Par quels médiateurs les leukotriènes entraînent de la chimiotaxie?
5-HETE et Leukotriène B4 (proviennent aussi de la 5-lipoxygénase)
46
Pour quelle maladie est-il intéressant de développer un inhibiteur de récepteurs de leukotriènes?
Asthme
47
Dans la création de l'acide arachidonique à partir des phospholipides de la membrane cellulaire, quelle enzyne est bloquée/inhibée par l'action des corticostéroïdes?
Phospholipases
48
De quelle manière l'alimentation peut modifier l'inflammation?
En convertissant des acides gras en lipides antiinflammatoires au lieu de proinflammatoires (PG et LT)
49
Quelles sont les 2 cytokines principales dans l'inflammation aigue et quelles sont leurs 3 fonctions principales?
TNF et IL-1 Stimuler l'expression des molécules d'adhésions de l'endothélium Stimuler la sécrétion d'autres cytokines Effets systémiques (fièvre)
50
Quelles sont les cytokines impliquées dans l'inflammation chronique?
IL-12 INF-gamma IL-17
51
En inflammation aigue, quelle cytokine est responsable de l'augmentation de la perméabilité veineuse, diminution de l'output cardiaque et formation de thrombus?
TNF
52
Quel est l'effet de TNF et d'IL-1 sur le muscle squelettique en inflammation aigue?
Résistance à l'insuline
53
En inflammation aigue et chronique, quelle est la fonction principale d'IL-17 relâché par les lymphocytes T?
Recrutement de neutrophiles et monocytes
54
Quels sont les trois méthodes d'activation du complément?
Méthode classique (anticorps) Méthode alternative (endotoxine d'un microbe) Méthode lectine (lectine - mannose)
55
Quelles sont les 3 fonctions principales du complément?
Lyse cellulaire Inflammation Opsonisation
56
De quelle manière le complément cause la lyse cellulaire?
Formation du MAC qui cause la dégradation des membranes cellulaires
57
De quelle manière le complément cause l'inflammation? (3 éléments)
C3a et C5a stimulent le relâchement d'histamine des mastocytes et ainsi augmentent la perméabilité vasculaire et la vasodilatation C5a stimule le métabolisme arachidonique pour augmenter la relâche de médiateurs inflammatoires C5a agit comme un puissant attracteur de leucocytes
58
De quelle manière le complément favorise l'opsonisation?
Attachement du C3b au microbe Reconnaissance du C3b par des récepteurs des macrophages et neutrophiles Promotion de la phagocytose
59
Associez le médiateur d'inflammation à son effet: 1. Contraction musculaire lisse, augmentation de la perméabilité vasculaire, dilatation vasculaire, douleur 2. Transmission de la douleur 3. Vasodilatation, augmentation de la perméabilité vasculaire, bronchoconstriction, adhésion leucocytes, chimiotaxie A. Kinines B. Platelet activating factor (PAF) C. Neuropeptides
1 - A 2 - C 3 - B
60
Nommez les 4 patterns morphologiques de l'inflammation aigue.
Inflammation séreuse (épanchements) Inflammation fibrineuse (exsudats et cicatrices fibreuses) Inflammation purulente et abcès Ulcère
61
Quelles sont les 3 issues de l'inflammation aigue?
Résolution complète Guérison avec remplacement par du tissu conjonctif (fibrose) Progression en inflammation chronique
62
SECTION INFLAMMATION CHRONIQUE Nommez 4 causes d'inflammation chronique
Infection persistante par pathogènes intracellulaires avec toxicité directe faible mais capable de cause réponse immune. Hypersensibilité contre soi ou contre un allergène Exposition prolongée à une toxine exogène (silicose) ou endogène (lipides - athérosclérose). Maladies non conventionnellement considérées inflammatoires (Alzheimer, syndrome métabolique, cancers)
63
Nommez 3 caractéristiques morphologiques de l'inflammation chronique
Infiltrat inflammatoire par des cellules mononucléées (macrophages, lymphocytes, plasmocytes) Destruction tissulaire Tentatives de guérison : angiogenèse et fibrose
64
Dans l'activation des macrophages dans l'inflammation chronique, associez le stimulus et la trajectoire d'inflammation: 1. IFN-gamma 2. IL-4 et IL-13 A. Alternative (M2) B. Classique (M1)
1 - B 2 - A
65
Dans quelle trajectoire des macrophages retrouve-t-on la relâche de radicaux libres et d'enzymes lysosomales pour induire la phagocytose et l'assassinat de microbes?
M1 Classique On y retrouve aussi l'inflammation associée à IL-1, IL-12, IL-23 et les chimiokines
66
Vrai ou faux: Dans la trajectoire M2 - Alternative, les effets anti-inflammatoires sont médiés par IL-10 et TGF-beta
Vrai
67
Quelle population de lymphocyte T CD4+ est responsable de sécréter l'IL-4, IL-5 et IL-10 et d'activer la voie M2 des macrophages?
TH2
68
Qu'est ce que produisent les lymphocytes T CD4+ TH1 et qu'est-ce que cela entraîne?
IFN-gamma Activation de la voie M1 des macrophages
69
De quelle manière se forme un granulome immun?
Réponse à un antigène persistant et peu dégradable. Lymphocytes T sécrètent l'IFN-gamma entraînant la transformation des macrophages en cellules épithélioïdes et cellules géantes multinucléées. Exemple: TB
70
Nommez 3 causes et un exemple pour chacune d'inflammation granulomateuse
Infectieux: TB, lèpre, syphilis, cat-scratch, schistosomiase, certains fungi Inflammatoire: artérite temporale, Crohn, sarcoïdose Particules inorganiques: silicose, béryliose
71
Qui suis-je? 2 protéines plasmatiques d'origine hépatique dont la synthèse est augmentée en inflammation. Elles s'attachent à la paroi des microbes et agissent comme des opsonines et aident à fixer le complément.
Protéine C-Réactive Sérum Amyloïde A
72
La réparation d'un tissu dépend, entre-autres, de la capacité intrinsèque de prolifération des cellules. Nommez les 3 types et un exemple pour chacun
Labile (continuellement en division cellulaire): peau, cavité buccale, canaux des organes exocrines, GI, GU. Stable (quiescent en G0 mais peuvent se diviser si stimulés): foie, rein, pancréas, cellules endothéliales, fibroblastes, muscle lisse. Permanent (différenciation terminale et bien qu'une petite réplication de cellules souches peut exister, c'est insuffisant pour la régénération): cerveau, coeur, muscle squelettique.
73
Quel pourcentage du foie pour être réséqué et une prolifération viendra corriger naturellement la portion enlevée?
90%
74
Dans un tissu, suite à un dommage cellulaire et à l'inflammation, quelle étape se produit avant la formation d'une cicatrice?
Formation du tissu de granulation
75
Quels sont les deux facteurs de croissance très importants de l'angiogenèse?
VEGF FGF (fibroblast growth factor)
76
Comment les métalloprotéinases de la matrice permettent le remodelage et l'extension des tubes vasculaires dans l'angiogenèse?
En dégradant la matrice extra-cellulaire qui servait initialement d'échafaudage
77
Quel facteur de croissance est responsable de la stimulation de la migration des fibroblastes, de l'augmentation de la synthèse de collagène et de fibronectine et de la réduction de la dégradation de la matrice extra-cellulaire via l'inhibition des métalloprotéinases de la matrice?
TGF-beta
78
Nommez les 7 facteurs influençant la réparation d'un tissu
État nutritionnel de l'hôte Statut métabolique (ex diabète) Statut circulatoire et vasculaire Hormones Localisation et taille de la plaie Type de tissu (labile, stable, permanent) Facteurs locaux : infection, ischémie, forces mécaniques, corps étrangers
79
Définissez la guérison par première intention et par deuxième intention.
Première intention: le dommage atteint seulement une couche épithéliale et la réparation provient majoritairement d'une régénération épithéliale. On aura une mort cellulaire minimale. Deuxième intention: le dommage est plus étendu et on a une perte de tissu et la réparation provient d'une combinaison de régénération et de cicatrisation. La réaction inflammatoire est plus intense et on aura un tissu de granulation abondant. Puis, une accumulation de matrice extra-cellulaire, formation d'une cicatrice et une contraction de la plaie par des myofibroblastes.
80
Quel est le pourcentage de force de la plaie qui peut être maximalement récupéré et à quel moment? Boni: Quel est le pourcentage récupéré à une semaine?
70-80% max, à 3 mois 10% à 1 semaine
81
Quelles sont les 3 issues lors d'une réparation anormale du tissu?
Formation déficiente de cicatrice : entraîne la déhiscence et l'ulcération Réparation excessive : entraîne une cicatrice hypertrophique et kéloïde Contracture : entraîne des déformations
82
L'inflammation est une réaction des tissus viables et vascularisés à un dommage.
Nommez 5 grandes causes d'inflammation:
1) infection (type d’inflammation diffère selon microbe impliqué)
2) agent physique (corps étranger)
3) agent chimique
4) tissu nécrotique (2e ischémie, trauma, toxine..)
5) réaction immune/hypersensibilité : auto-immune (contre agent endogène) ou allergie (contre agent exogène)
83
Nommez 4 différences entre l'inflammation aigue et chronique.
85
L'inflammation a des effets locaux et systémiques.
Nommez 5 effets locaux cliniques
Rubor
Dolor
Tumor (oedème, enflure)
Calor
Perte de fonction
86
L'inflammation a des effets locaux et systémiques. On décrit les effets systémiques comme "acute phase response". Ils sont causés par la relâche de cytokines (surtout IL-1, TNF).
Nommez 3 effets systémiques du acute phase response
1- **Fièvre** : 2e prostaglandines au niveau hypothalamique qui "reset" la température de base corporelle.
2- **Acute phase proteins** : produites par le foie
3- **Leucocytose:** par libération accélérée de formes immatures (left-shift) et prolifération de précurseurs (2e CSF)
Autres: ***FC et HTA augmentée, diminution sudation, frissons, anorexie, malaise.***
87
Nommez 4 acute phase proteins produites par le foie en contexte inflammatoire et leurs rôles/effets
1- CRP: agie comme osponine.
2- SAA: agit comme opsonine. En trop grande quantitée et sur une longue période de temps, peut donner une amyloïdose AA.
3- Fibrinogène: augmente la sédimentation des GR et donc la "VS"-vitesse de sédimentation.
4- Hepcidine: diminue absorption fer (impliquée dans anémie des maladies chroniques/inflammatoire)
88
L'oedème est l'accumulation de liquide dans l'espace extra-cellulaire et/ou les cavités corporelles. Il en existe 2 types: **exsudat** et **transsudat**.
Quelle est la différence entre ces 2 types d'oedème en terme de composition et de pathogénèse?
**Exsudat**: liquide inflammatoire avec protéines et débris cellulaire. 2e augmentation perméabilité vasculaire
NB: Pus est un exsudat riche en PMN
**Transsudat**: liquide faible en protéines, ultrafiltrat de plasma. 2e diminution pression oncotique ou élévation pression hydrostatique (ex: en contexte de vasodilatation car ceci augmente le flot et donc la pression hydrostatique).
89
Quels sont les 3 changements principaux que provoquent l'inflammation aigue?
1- Changements vasculaires (VD, perméabilité augmentée)
2- Oedème
3- Infiltrat leucocytaire
90
Quels sont les 3 mécanismes d'**augmentation de la perméabilité vasculaire** en contexte d'inflammation aigue?
Précisez où ces mécanismes surviennent préférentiellement, leur pathophysiologique et leur durée.
**1) Contraction endothélium avec création « gaps » intercellulaire** (mécanisme + commun)
A/n veinule
2e médiateurs chimiques (histamine, leucotriènes, bradykinine)
Survient vite et est transitoire/réversible
**2) Dommage endothélium**
a/n veinule, capillaire, artériole.
2e détachement de la cellule endothélial après un dommage (ROS par PMN, brûlure, etc..)
Survient vite et perdure plus longtemps (ad régénération endothélium)
**3) Augmentation transcytose**
Création de canaux transendothéliaux par fusion de vésicules de l’organelle vésiculovacuolaire.
2e VEGF
91
Par quels mécanisme une **stase** d'installe-t-elle en contexte d'inflammation aigue, permettant ainsi la margination des leucocytes et expliquant la congestion (rubor) de l'inflammation.
Vasodilatation
+ perte de fluide (par augmentation perméabilité et par augmentation pression oncotique 2e VD)
= hyperviscosité et stase
92
Le **recrutement leucocytaire** au site d'inflammation est divisé en 3 grandes étapes, lesquelles?
Quelles molécules d'adhésions sont impliquées dans les deux premières étapes?
Quels médiateurs de l'inflammation est impliqué dans la 3e étape?
**1- Adhésion à l'endothélium**
- Sur cellules endothéliales: sélectines et molécules de la famille des Ig (ICAM-1, VCAM-1)
- Sur leucocytes: intégrines (LFA-1/Mac-1, VLA-4), glycoprotéines de surface
**2- Transmigration/diapédèse** (à travers jonction inter-endothéliales)
PECAM-1 (CD31) sur cellules endothéliales et leucocytes.
**3- Migration**
Éléments chimiotactiques : produits bactériens, complément (surtout C5a), acide arachidonique, leucotriènes B4, chimiokines (IL-8)...
93
Lors du recrutement leucocytaire au site d'inflammation, la première étape est l'adhésion à l'endothélium.
Cette étape est subdivisée en trois autres étapes, quelles sont-elles?
1-**Margination** : leucocytes se distribuent le long des vaisseaux
2-**Rolling** : via sélectines sur endothélium et glycoprotéines sur leucocytes
3-**Adhésion**: via molécules de la famille des Ig sur endothélium (ICAM-1, VCAM-1) et intégrines sur leucocytes (LFA-1, VLA-4)
94
Les molécules d'adhésions sont importantes pour le recrutement des leucocytes au site d'inflammation. Leur expression sur les leucocytes et l'endothélium est modulée par quels médiateurs inflammatoires?
Cytokines (histamine, IL-1, TNF) et chimiokines augmentent l’expression, l'affinité et la redistribution des molécules d’adhésions.
95
Quels récepteurs permettent l'activation des leucocytes par des microbes ou cellules endommagées?
**Récepteurs à microbes** (sur cellules épithéliales, endothéliales, immunitaires)
- Sur membrane plasmatique (pour microbes extracellulaire): Toll Like receptors (TLR)
- Sur endosomes (pour microbes ingérés)
- Dans cytosol (pour microbes intracellulaires)
**Senseurs de dommages cellulaires** (dans toutes les cellules)
- Dans cytosol. Reconnait molécules qui signifient un dommage (ATP, acide urique, diminution K+…) et activent INFLAMMASOME (produit IL-1).
**Récepteurs sur leucocytes**
**-** Reconnaissent complément et portion Fc des Ig, donc reconnaissant microbes opsonisés i.e enduit de complément/Ig.
97
Quelles sont les fonctions générales des leucocytes en contexte d'inflammation aigue?
Éliminer pathogènes, débris nécrotique, production de facteurs de croissance pour initier la réparation
98
Expliquez les 3 étapes de la phagocytose à l'aide d'un schéma.
**1- Reconnaissance de la particule par leucocyte**
Via récepteurs phagocytaires (Mannose, scavanger, intégrines, récepteur à opsonine)
**2- Engouffrement**
Phagosome fusionne avec lysosome pour former phagolysosome
**3- Dégradation/killing**
Via ROS, NO, granules lysosomiales
103
L'activation des leucocytes augmente la phagocytose et "killing" intracellulaire et engendre la sécrétion de cytokines, facteurs de croissances et médiateurs inflammatoires.
Par quels récepteurs phagocytaires (4) le leucocyte reconnait-il une particule à phagocyter?
1- Récepteurs Mannose (se retrouve à la surface des microbe)
2- Récepteurs Scavengers: pour LDL oxydé ou acétylé et pour microbes
3- Intégrines des macrophages (MAC-1)
4- Récepteurs de haute affinité aux opsonines (microbe + IgG, C3b, mannose binding pectine)
104
Au sujet de la phase "**engouffrement**" lors de la phagocytose:
a) De quelles façon (3) les enzymes lysosomiales peuvent-elles être relâchées par mégarde dans l'espace extra-cellulaire, créant ainsi du dommage tissulaire?
b) Par quel mécanisme l'espace extra-cellulaire se protège-t-il de ses éventuels dommages?
a) Pendant engouffrement d’un trop gros microbe (phagocytose frustrée), par fusion précoce du lysosome au phagosome en formation, par fuite de lysosome endommagé (ex: après ingestion cristaux d’urate).
b) En extra-cellulaire, des antiprotéases (ex: a-1-antitrypsine contre élastase) servent à moduler l’effet des enzymes lysosomiales relâchées.
106
Comment nomme-t-on le mécanisme par lequel les ROS sont générés dans un leucocyte phagocytaire ( via NADPH oxidase ce qui transforme O2 et O2-, qui devient H2O2)
« burst » oxidatif
107
À propos des médiateurs de l'inflammation, lequel est faux:
a) Dérivé du plasma (précurseur produits par foie puis activation par protéolyse) ou produits par les cellules (sous forme de granule préformée ou synthèse de novo)
b) Production 2e produits microbiens ou facteurs relâchés par tissus nécrotiques
c) Action via liaison à récepteur, action enzymatique directe ou dommage oxidatif (ROS): Peuvent amplifier ou réguler l'inflammation
d) Longue 1/2 vie, terminant soit par inactivation (inhibiteurs), par dégradation (enzymes), par scavanged (anti-oxydants) ou détérioration spontanée.
d) **Longue** 1/2 vie, terminant soit par inactivation (inhibiteurs), par dégradation (enzymes), par scavanged (anti-oxydants) ou détérioration spontanée.
## Footnote
**\*\* COURTE 1\2 VIE, le reste de l'affirmation est véridique.**
108
Au sujet du NO
1- Il sont produits à partir de l'arginine grâce à l'enzyme NOS dont il existe 3 types: lesquels?
2- Quel sont ses effest?
1- eNOS (endothélial) et nNOS (neuronal) activées par calcium intracellulaire, iNOS (inducible) synthétisée 2e exposition aux cytokines.
2- VD et microbicide (ONOO)
109
Les PMN contiennent 2 types de granules lysosomiales:
Laquelle contient:
a) lysozyme, collagénase, gélatines, lactoferrine, activateur du plasminogène, histaminase
b) MPO, lysozyme, défensine, hydrolase acide, protéase neutre (élastase, collagénase, cathepsine G)
a) **Spécifique (secondaire):** lysozyme, collagénase, gélatines, lactoferrine, activateur du plasminogène, histaminase
b) **Azurophile (primaire):** MPO, lysozyme, défensine, hydrolase acide, protéase neutre (élastase, collagénase, cathepsine G)
110
Qu'est-ce que le NET (neutrophil extracellular trap)?
Filet visqueux extra-cellulaire fait de chromatine nucléaire (se créer par la mort de PMN) qui attrape les microbes et concentre les protéines des granules.
Probablement en cause dans l’auto-immunité par exposition d’Ag nucléaire
111
Au sujet des métabolites de l'acide arachidonique:
a) quelle enzyme entraine la formation de AA en le relâchant de la membrane plasmatique?
b) Qu'est-ce qui peut inhiber la transcription de cette enzyme?
a) phospholipase A2
b) stéroïdes
112
Au sujet des métabolites de l'acide arachidonique:
a) Quelle enzyme permet la production de prostaglandines à partir de l'AA?
b) Nommez 3 prostaglandines et donner leurs effets
a) COX1- 2
b) toutes: douleur et fièvre
**Thromboxane A2 (TxA2)**: VC et agrégation plaquettaire
**Prostacycline (PGI2)**: VD et inhibe agrégation plaquettaire
**PGD2**: VD, perméabilité vasculaire, recrutement PMN
**PGE2**: VD, perméabilité vasculaire
**PGF2a**: Contraction muscles lisses utérin, bronchique et artérioles
113
Qu'on en commun les médiateurs suivants:
métabolites arachidoniques de type lipoxines
IL-10, TGF-B
résolvines, protectines
Signaux neuronaux
Tous des "stop signals" anti-inflammatoires qui participent à la terminaison des réactions inflammatoires.
114
Au sujet des métabolites de l'acide arachidonique:
a) Quelle enzyme permet la formation de **leucotriènes** (en formant son précurseur, le 5-HETE)? Dans quelle cellule la retrouve-t-on?
b) Quelle enzyme permet la formation de **lipoxines** à partir du 5-HETE créé par l'enzyme ci-haut? Dans quelle cellule la retrouve-t-on?
a) 5-lipoxygénase dans les PMN
b) 12-lipoxygénase dans les plaquettes
nb: nécessite la formation préalable de 5-HETE dans les PMN et donc 2 types de cellules sont cruciales à la formation de lipoxine.
115
Au sujet des métabolites de l'acide arachidonique:
a) Nommez 2 leucotriènes et leurs fonctions
b) Donnez la fonction des lipoxines
a) **Leucotriènes**:
LTB4: chimiotaectique, active PMN
LTC4, LTD4, LTE4: VC, bronchospasme, perméabilité vasculaire
b) **Lipoxine**: Inhibe adhésion et chimiotactisme des PMN
116
Qui suis-je?
protéines qui modulent la fonction des cellules inflammatoires. Produit par plusieurs cellules, mais surtout lymphocytes et macrophages activés.
Cytokine
117
Expliquez comment une réaction inflammatoire prend fin
1) Médiateurs ont 1/2 vie courte
2) Stop signals:
- métabolites arachidoniques (leucotriènes) pro inflammatoire se transforment en formes anti-inflammatoire (lipoxines)
- cytokines anti-inflammatoires (IL-10, TGF-B)
- Médiateurs anti-inflammatoires (résolvines, protectines)
- Signaux neuronaux qui inhibe production TNF par macrophages
118
TNF et IL-1 sont deux cytokines produites surtout par les macrophages, et sont très importante dans l'inflammation aigue.
Donnez quelques (min 3) effets de ces cytokines
_Activation leucocytes, endothélium et fibroblastes_
Activation endothéliale: augmente expression molécules adhésion et médiateurs chimiques (cytokines, chimiokines, NO, FC, produits AA)
Réponse systémique: fièvre, anorexie, léthargie, neutrophilie
TNF: régule IMC par augmentation mobilisation lipides et protéines et diminution faim (contribution à cachexie ne contexte inflammatoire chronique)
119
Quels sont les 4 patrons morphologiques d'inflammation aigue?
**_Inflammation séreuse_**
Lorsqu’augmentation perméabilité vasculaire n’est pas si importante: TRANSSUDAT
Dans cavités séreuses, on parle d’effusion.
**_Inflammation fibrineuse_**
Lorsqu’augmentation perméabilité vasculaire est importante: EXSUDAT
Fibrinogène abondant transformé en fibrine
Suivi de *résolution* ou *organisation* cicatricielle
Dans cavités séreuses: péricardite fibrineuse, pleurite fibrineuse...
**_Inflammation purulente_**
Pus (PMN, oedème, cellules nécrotique)
Lorsque forme collection avec nécrose liquéfiante = abcès
**_Ulcères_**
Perte d’épithélium 2e nécrose de celui-ci
120
Au sujet des cytokines: nommez des effets
1- locaux
2- systémiques protecteurs
3- systémiques pathologiques
121
Le **complément** comprend plus de 20 protéines (les principales sont numérotées de C1-C9) qui circulent sous forme de précurseurs produits par le foie. Une fois activés par protéolyse, ils deviennent des protéases et amplifient eux-même la cascade d'activation.
Nommez les 3 voies d'activation du complément, qui culminent toute en l'activation de C3.
1) **CLASSIQUE**: C1 activé par complexe immun (Ac+Ag)
2) **ALTERNATIVE**: Activation par molécule surface de microbe, sans besoin d'Ac
3) **LECTINE**: C1 activé par mannose-binding lectin liées à microbe
122
Quels sont les 3 effets du complément?
## Footnote
*Préciser quelle(s) composante(s) du complément participent pour chaque effet.*
**Lyse cellulaire**
C5b + C6 + C9 = MAC (membrane attak complexe) qui perfore la cellule
**Inflammation**
C5a et C3b (anaphylatoxines) stimulent mastocytes à relâché histamine
C5a: active métabolisme AA et chimiotactile pour PMN
**Phagocytose par opsonisation**
Microbe + C3b = reconnaissance par récepteur sur PMN et macrophages
123
Quels sont les 3 outcomes possibles de l'inflammation aigue?
**Résolution**: retour à la normale avec régénération tissu
**Fibrose/organisation:** lorsque destruction tissulaire importante, exsudation importante de fibrine ou atteinte de tissu incapable de régénération.
**Transformation en inflammation chronique**: si injure persiste
125
L'histamine et la sérotonine sont des amines vasoactives ayant pour effets: VD artériolaire et augmentation perméabilité veinulaire.
Quels types de cellules relâchent l'histamine, et quels types relâchent la sérotonine?
**Histamine**:
Mastocytes, basophiles et plaquettes
**Sérotonine**:
Plaquettes et cellules neuroendocrines
126
Donnez 3 déclencheurs de la relâche des granules des mastocytes.
- agent physique (trauma, chaleur)
- allergie IgE médiée
- anaphylatoxines (C3a et C5a)
- cytokines (IL-1 et 8)
- neuropeptides (substance P)
127
Donnez 3 déclencheurs de la relâche des granules des plaquettes
- contact avec collagène
- thrombine
- ADP
- complexes immuns
129
Quelles sont les 2 voies d'activation des macrophages?
En quoi diffèrent-elles en terme de
- stimulus qui provoque l'activation
- fonction des macrophages ainsi activés
**CLASSIQUE (donne macrophages M1)**
Stimulus activateur: produits microbiens, IFN-y, matériel étranger
M1 produisent ROS, NO, enzymes lysosomiales, cytokines pro-inflammatoires
**ALTERNATIVE (donne macrophages M2)**
Stimulus activateur: IL-4, IL-13
M2 produisent FC, cytokines anti-inflammatoires (IL-10, TGF-B), médiateurs augmentant prolifération fibroblastes, production tissu conjonctif et angiogénèse: promeut guérison
131
a) Pourquoi les inhibiteurs sélectifs de COX2 sont plus sécuritaires pour les reins et l'estomac?
b) Quel est l'effet négatif dangereux qui découle de l'utilisation de ces inhibiteurs sélectifs?
a) COX1 constitutivement activé dans certains tissus (rein, estomac) et induit par inflammation tandis que COX2 uniquement induit par inflammation. Inactivation de COX1 entraine IR et augmentation acidité estomac.
b) Risque cardiovasculaire et cérébrovasculaire
- car empêche formation de PGI2 (COX2) qui est fait de la VD et inhibe l'agrégation plaquetaire
- mais permet celle de TxA2 qui fait de la VC et agregéation plaquettaire (COX1)
132
TH1, TH2 et TH17 sont 3 types de lymphocytes T.
Associés les aux bons énoncés:
a) produisent IL-4, IL-5, IL-10 et recrutent et actives éosinophiles et M2. Présent en infection helminthique, allergies
b) produisent IL-17 qui active production de chimiokines pour recrutement et activation PMN. Présent en infection virale, bactérienne, auto-immunité
c) produisent IFN-Y et activent M1. Présent en Infection virale, bactérienne, auto-immunité
**TH2**: produisent IL-4, IL-5, IL-10 et recrutent et actives éosinophiles et M2. Présent en infection helminthique, allergies
**TH17**: produisent IL-17 qui active production de chimiokines pour recrutement et activation PMN. Présent en infection virale, bactérienne, auto-immunité
**TH1**: produisent IFN-Y et activent M1. Présent en Infection virale, bactérienne, auto-immunité
136
Qui suis-je? cytokines qui stimule le mouvement leucocytes et les active.
Chimiokine
137
Lors de la régénération du foie, il peut à la fois y avoir la prolifération des hépatocytes survivant et de la différenciation des cellules souches (Canaux de Hering).
Dans quel contexte la différenciation des cellules souches prendra plus d'importance?
Lors de maladie chroniques du parenchyme hépatique (hépatite chronique, inflammation)
139
Placé ces étapes de la cicatrisation dans l'ordre:
Remodelage
Angiogénèse
Déposition de tissu conjonctif
Tissu de granulation
**Angiogénèse**
**Tissu de granulation** (3-5 jours post): Cellules inflammatoires, fibroblastes en prolifération, néovaisseaux, tissu conjonctif lâche
**Déposition de tissu conjonctif** avec régression vaisseaux et contraction myofibroblastes
**Remodelage**: via balance MMP et TIMPs
140
Décrivez le processus d'angiogénèse et les médiateurs impliqués.
**1- VD et perméabilité augmentée:** NO, VEGF
**2- Séparation péricytes et dégradation MB:** MMP dégradent MB et MEC pour permettre avancée des néovaisseaux
**3- Migration, prolifération des cellules endothéliales:** VEGF, FGF, protéines de la MEC via intégrines, Notch pathway s’assure que les néovaisseaux soient justement espacés et participe au « sprouting » des néovaisseaux
**4- Remodelage des tubes capillaires**
**5- Recrutement péricytes +/- cellules musculaires lisses:** Angiopoétine 1-2
**6- Suppression migration et prolifération endothéliale**
**7- Formation MB**
141
Quelles sont les 4 grandes classes de chimiokines?
Quelles types de leucocytes recrutent ces différentes classes?
**1) CXC**
Recrute PMN
ex: IL-8 par macrophages et endothélium.
**2) CC**
Recrutent leucocytes autres que PMN
ex: eotaxin recrute éosinophile
**3) C**
recrutent lymphocytes
ex: lymphotactine
**4) CX3C**
recrutent monocytes et augmente adhésion de ceux-ci à endothélium
Comprend uniquement la fractalkine
145
Nommez 2 inhibiteurs du complément et pour chaque, une maladie héréditaire associé avec un déficit de cet inhibiteur.
**Inhibiteurs de C1**
**-** déficit = angioedème héréditaire)
**Protéines associées à GPI**: DAF (inhibe C3 convertase) et CD59 (inhibe MAC)
- Déficit en GPI = hémoglobinurie paroxystique nocturne avec lyse GR et activation excessive complément
146
Vrai ou faux:
L'effet vasodilatateur et d'augmentation de la perméabilité vasculaire du PAF (platelet activating factor) est 100-10 000 fois plus important que celui de l'histamine.
Vrai
147
Qui suis-je?
Petits peptides sécrétés par leucocytes et terminaison nerveuses sensorielles.
Rôle douleur et régulation inflammatoire
Neuropeptides (substance P, neurokinine A)
148
3 phénomènes simultanés caractérisent l'inflammation chronique. Il s'agit de:
- inflammation active (principalement macrophages (cellule dominante!), lymphocytes, plasmocytes)
- une destruction tissulaire
- phénomènes de guérison
149
Vrai ou faux?
L'inflammation chronique suit une inflammation aigue de façon physiologique (guérison) ou 2e persistance de l’agent injurieux (pathologique). Elle ne peut survenir sans être précédé par un phase d'inflammation aigue.
Faux.
Elle peut également survenir sans être précédé par une inflammation aigue.
150
Causes de l'inflammation chronique (4):
**1- Infection persistante** par microbes intracellulaires (TB, virus) avec faible toxicité directe
**2- Hypersensibilité**
au soi= maladies auto-immune, à la flore N = MII, à substance environnementale bénigne = allergie
**3- Exposition prolongée à substance potentiellement toxique exogène** (ex: silice dans silicose) ou **endogène** (lipides dans athérosclérose)
**4- Maladies non considérées comme inflammatoire**: Alzheimer, syndrome métabolique, cancers
152
Définissez un granulome immun
médié par réponse persistante de lympho T (IFN-y) à un Ag persistant et peu dégradable. Ex: Tuberculome.
153
Nommez 3 causes d'inflammation granulomateuse
**Infectieux**: TB, lèpre, syphilis, cat scratch disease, schistosomiasis, certains fungi
**Inflammatoire**: Crohn, sarcoïdose, artérite temporale
**Particule inorganique:** silicose, bérylliose
155
Qui suis-je?
a) Leucocyte présent dans infections parasitaires, réaction immunitaire IgE médiées. Recruté via chimiokine CC : éotaxine. Contient granules avec MBP: toxique pour parasite et épithélium mammifère
b) Leucocyte présent dans les réactions anaphylaxiques. Composante de l’inflammation aigue et chronique. Cytokines sécrétées peuvent avoir activités pro et anti inflammatoires.
a) éosinophile
b) mastocyte
156
La **réparation tissulaire** est caractérisée par 2 processus présent en proportion variable selon le type de tissu atteint, l'intégrité de la MEC et l'étendue des dommages.
Quels sont ces 2 processus?
**Régénération**: action de remplacer complètement le tissu par le même type de cellules. Via prolifération des cellules adjacentes ou des cellules souches.
**Cicatrisation**: remplacement du tissu par fibrose et fibroblastes
Organisation: cicatrisation post-exsudat des cavités
157
En terme de prolifération cellulaire, définissez la significaiton du terme "tissus labiles", "tissus stable" et "tissus permanent".
Pour chacun, donnez les exemples.
**Tissus labiles:** Cellules constamment en prolifération. Ex: moelle, épithélium peau, GI, urinaire...
**Tissus stables:** Cellules quiescentes (G0) mais peuvent retourner dans le cycle cellulaire 2e stimulus approprié. Ex: majorité des organes solides- foie, rein, pancréas, endothélium, fibroblastes, muscles lisses.
Capacité régénération généralement limitée (exception = foie qui peut régénérer ad 90% de son parenchyme)
**Tissus permanents:** différentiation terminale sans capacité de prolifération dans vie post-natale. Coeur, Neurones, muscle squelettiques
Une faible réserve de cellules souches dans ces organes permet une minime régénération mais insuffisante pour contrebalancé les dommages.
A/N muscle squelettiques, les cellules satellites des gaines endomyosiales permettent une certaine régénération, plus importante que celles du coeur et neurones.
158
Énumérez 5 facteurs influencant la réparation tissulaire
- Type de tissu atteint (labile, stable, permanent)
- statut nutritionnel
- statut métabolique (Db)
- statut circulatoire
- statut hormonal (stéroïdes)
- taille
- Localisation (vascularisation)
- Facteurs locaux: infection, ischémie, corps étranger, forces mécaniques
160
Quel type de macrophage est le plus impliqué dans le processus de cicatrisation?
**Macrophage M2 :**
- phagocyteNT débris
- produisent facteur de croissance: PDGF, FGF-2, TGF-B (Engendre migration et prolifération fibroblastes et déposition MEC)
- produisent cytokines : TGF-B est aussi une cytokines anti-inflammatoire
163
Quelles sont les différences entre une guérison cutanée de première et de deuxième intention
**Première intention**: Plaie régulière avec peu de perte de MB ex: incision chirurgicale.Réparation par ré-épithélialisation
**Deuxième intention:** Plaie avec perte extensive de MB et de tissu (ulcère, abcès, infarctus). Plus d’inflammation (car plus de débris), plus de tissu de granulation, contraction par myofibroblastes (ad 5-10% de la taille originale)
164
Lors de la guérison d'une plaie cutanée par permière intention, à quoi ressemble histologiquement la plaie:
- Sur le champ.
- 24h
- 24-48h
- jour 3
- jour 5
- sem 2
- sem 4
**Sur le champ:** Coagulation avec thrombus
**24h:** PMN dégradent débris avec enzyme protéolytiques
**24-48h:** ré-épithélialisation commence des berges de la plaie
**jour 3:** surtout macrophages, tissu de granulation
**jour 5:** beaucoup néovaisseaux. Épithélium est de nouveau mature en surface
**sem 2:** surtout collagène, diminution oedème, vaisseaux et leucocytes.
**sem 4:** cicatrice avec peu d’éléments inflammatoires. Annexes lésées de reviendront jamais.
165
Vrai ou faux
Après une plaie à la peau, la force tensile de celle-ci ne reviendra jamais à 100% de sa force ultérieure, peu importe la quantité de remodelage (accumulation fibres collagène et modification de celles-ci: cross-linking, augmentation taille des fibres).
Vrai. Environ 70-80% de sa force ultérieure
166
Vrai ou faux:
Comme dans la cicatrisation post trauma, le processus de fibrose parenchymateuse dans les maladies chroniques se fait principalement sous l'effet du TGF-B.
Vrai
167
Nommez 3 exemples de cicatrisation anormale excessive:
**Tissu de granulation excessif** (proud flesh): empêche ré-épithélialisation
**Cicatrice hypertrophique** (cicatrice surélevée mais reste dans les confins de la plaie initiale)
**Cicatrice kéloïde** (lorsque sort des confins de la plaie initiale)
