BA1B11 - Hc. 2: Pathogenese van longfibrose

Question 1

Longfibrose

Answer 1

Een verzamelterm voor allerlei oorzaken die kunnen zorgen voor littekens in de longen.

Question 2

Soorten longfibrose

Answer 2

• Idiopathic pulmonary fibrosis
• Chronic hypersensitivity pneumonitis
• CTD-ILD
• Sarcoidosis
• Pneumoconioses
• Other ILD’s

Question 3

GWAS

Answer 3

Genome-wide association studies: meta analyse van longfibrose/IPF

Question 4

Waar wordt GWAS voor gebruikt? en hoe?

Answer 4

Om te kijken naar welke genen aan staan bij longfibrose.

Een hele grote groep mensen zonder longfibrose vergelijken met een groep mensen die wel longfibrose hebben. Er wordt gekeken naar alle variaties in de genen

Question 5

Resultaten van een GWAS

Answer 5

Weergegeven in een Manhattan plot. De p-waarden worden uitgezet tegen de plaats van het gen.

Question 6

Genen betrokken bij longfibrose hebben te maken met:

Answer 6

• DNA repair & telomeren
• Surfactant misfolding
• Host defence
• Spindle assembly
• Desmosomen
• Mitochondrial dysfunction & metabolism

Question 7

Desmosomen

Answer 7

Zorgen ervoor dat de cellen verankerd zitten. Cel-cel verbinding. Wanneer ze niet goed zijn raakt weefsel makkelijker beschadigd

Question 8

Type 2 pneumocyt

Answer 8

Kan reguleren
- Surfactant
- Proliferatie
- Epitheliale regeneratie

Question 9

Surfactant

Answer 9

Verlaagde de oppervlaktespanning (zeepbel) zorgt ervoor dat de alveolus open blijft staan

Question 10

SP-C & SP-A2 mutatie

Answer 10

Mutatie in het deel van het DNA dat codeert voor surfactant en kan lijden tot longfibrose

Question 11

Compensatie SP-C en SP-A2 mutatie

Answer 11

Om te compenseren voor de mutatie kan de cel meer gaan proberen te produceren, maar dit gaat niet goed want er is een probleem in de aanmaak.

Question 12

Gevolg SP-C en SP-A2

Answer 12

De cel gaat dan in senescence -> de cel gaat niet stuk, maar wordt oud.

Question 13

Sftpc (SP-C I73T) knockin muis

Answer 13

Er wordt een gen aangepast waardoor surfactant niet meer goed gevouwen wordt
- Na 6 weken is al te zien dat er longfibrose is
- Conclusie: type II pneumocyten zijn erg belangrijk voor longfibrose

Question 14

Telomeren

Answer 14

• Beschermen DNA
• Progressieve verkorting: dit gebeurt bij celdeling
• Wanneer te kort gaat de cel over in senescence
• Telomerase kan het telomeer weer langer maken

Question 15

Veroudering en telomeren

Answer 15

Bij veroudering verkorten de telomeren. Dit is niet alleen een longprobleem, maar is ook geassocieer met allerlei andere ouderdoms verschijnselen

Question 16

Vier stappen van screening bij ILD

Answer 16

• Diagnose van een patiënt: wanneer hier naar boven komt dat er in de familie iemand anders is met longfibrose wordt de patiënt doorgestuurd naar de geneticus
• Genetica en WGS
• Counseling
• Familie screening

Question 17

Oorzaken van longepitheel schade

Answer 17

• Roken
• Werkgerelateerd / luchtvervuiling / virale infecties
• Microaspiratie
• Microbioom
• (autoimmuun) inflammatie, antigen
• Medicatie
• Mechanisch

Question 18

Mechanische epitheel schade

Answer 18

• Je krijgt fibroblasten bij schade
• Cluster van fibroblasten vormen een fibroblast reticulus (netwerk van fibroblasten)
• Deze kunnen veranderen in myofibroblasten
• Myofibroblasten trekken samen, waardoor de long kleiner wordt

Question 19

Waarom vaak subpleuraal en basaal longfibrose

Answer 19

• 1 van de oorzaken kan zijn de extracellulaire matrix beschadiging: meeste krachten op deze plek

Question 20

TGF-B

Answer 20

Meest profibrotische cytokine in het lichaam. Komt vrij bij trekken aan fibrotisch longweefsel

Question 21

Verkomen van TGF-B

Answer 21

Cellen zitten verankerd in hun weefsel met integrines. Wanneer weefsel al stijver is door de fibrose is het makkelijker om meer kracht te zetten op de integrines waardoor vervolgens TGF-B vrijkomt

Question 22

Pathogenese van longfibrose

Answer 22

1. Type 2 cellen senescent, korte telomeren, kunnen niet goed repareren
2. Beschadiging van het longepitheel (roken, auto-immuun, medicatie)
3. Fibroblasten -> myofibroblasten -> collageen/matrix
4. Eenmaal fibrose: door tractie/pro-fibrotische factoren/… -> nog meer fibrose

Question 23

Behandelingen voor fibrose

Answer 23

• Nintedanib (IPF en progressieve longfibrose)
• Pirfenidon (IPF)