BA1B11 - Hc. 2: Pathogenese van longfibrose Flashcards
Longfibrose
Een verzamelterm voor allerlei oorzaken die kunnen zorgen voor littekens in de longen.
Soorten longfibrose
- Idiopathic pulmonary fibrosis
- Chronic hypersensitivity pneumonitis
- CTD-ILD
- Sarcoidosis
- Pneumoconioses
- Other ILD’s
GWAS
Genome-wide association studies: meta analyse van longfibrose/IPF
Waar wordt GWAS voor gebruikt? en hoe?
Om te kijken naar welke genen aan staan bij longfibrose.
Een hele grote groep mensen zonder longfibrose vergelijken met een groep mensen die wel longfibrose hebben. Er wordt gekeken naar alle variaties in de genen
Resultaten van een GWAS
Weergegeven in een Manhattan plot. De p-waarden worden uitgezet tegen de plaats van het gen.
Genen betrokken bij longfibrose hebben te maken met:
- DNA repair & telomeren
- Surfactant misfolding
- Host defence
- Spindle assembly
- Desmosomen
- Mitochondrial dysfunction & metabolism
Desmosomen
Zorgen ervoor dat de cellen verankerd zitten. Cel-cel verbinding. Wanneer ze niet goed zijn raakt weefsel makkelijker beschadigd
Type 2 pneumocyt
Kan reguleren
- Surfactant
- Proliferatie
- Epitheliale regeneratie
Surfactant
Verlaagde de oppervlaktespanning (zeepbel) zorgt ervoor dat de alveolus open blijft staan
SP-C & SP-A2 mutatie
Mutatie in het deel van het DNA dat codeert voor surfactant en kan lijden tot longfibrose
Compensatie SP-C en SP-A2 mutatie
Om te compenseren voor de mutatie kan de cel meer gaan proberen te produceren, maar dit gaat niet goed want er is een probleem in de aanmaak.
Gevolg SP-C en SP-A2
De cel gaat dan in senescence -> de cel gaat niet stuk, maar wordt oud.
Sftpc (SP-C I73T) knockin muis
Er wordt een gen aangepast waardoor surfactant niet meer goed gevouwen wordt
- Na 6 weken is al te zien dat er longfibrose is
- Conclusie: type II pneumocyten zijn erg belangrijk voor longfibrose
Telomeren
- Beschermen DNA
- Progressieve verkorting: dit gebeurt bij celdeling
- Wanneer te kort gaat de cel over in senescence
- Telomerase kan het telomeer weer langer maken
Veroudering en telomeren
Bij veroudering verkorten de telomeren. Dit is niet alleen een longprobleem, maar is ook geassocieer met allerlei andere ouderdoms verschijnselen
Vier stappen van screening bij ILD
- Diagnose van een patiënt: wanneer hier naar boven komt dat er in de familie iemand anders is met longfibrose wordt de patiënt doorgestuurd naar de geneticus
- Genetica en WGS
- Counseling
- Familie screening
Oorzaken van longepitheel schade
- Roken
- Werkgerelateerd / luchtvervuiling / virale infecties
- Microaspiratie
- Microbioom
- (autoimmuun) inflammatie, antigen
- Medicatie
- Mechanisch
Mechanische epitheel schade
- Je krijgt fibroblasten bij schade
- Cluster van fibroblasten vormen een fibroblast reticulus (netwerk van fibroblasten)
- Deze kunnen veranderen in myofibroblasten
- Myofibroblasten trekken samen, waardoor de long kleiner wordt
Waarom vaak subpleuraal en basaal longfibrose
- 1 van de oorzaken kan zijn de extracellulaire matrix beschadiging: meeste krachten op deze plek
TGF-B
Meest profibrotische cytokine in het lichaam. Komt vrij bij trekken aan fibrotisch longweefsel
Verkomen van TGF-B
Cellen zitten verankerd in hun weefsel met integrines. Wanneer weefsel al stijver is door de fibrose is het makkelijker om meer kracht te zetten op de integrines waardoor vervolgens TGF-B vrijkomt
Pathogenese van longfibrose
- Type 2 cellen senescent, korte telomeren, kunnen niet goed repareren
- Beschadiging van het longepitheel (roken, auto-immuun, medicatie)
- Fibroblasten -> myofibroblasten -> collageen/matrix
- Eenmaal fibrose: door tractie/pro-fibrotische factoren/… -> nog meer fibrose
Behandelingen voor fibrose
- Nintedanib (IPF en progressieve longfibrose)
- Pirfenidon (IPF)
