2) Leki p-zapalne: inh. PDE4, GKS, Kromony Flashcards
Inh. fosfodiesterazy typu 4 - ogólne + wymienić
4 geny: PDE4A - PDE4D
(PDE4D5- białko będące wynikiem alternatywnego splicingu)
1) Rolipram (doustny)
2) Rofumilast (doustny)
3) Cilomilast (doustny)
4) Tofimlast (wziewny)
5) Tetomilast (doustny)
6) Oglemilast (doustny)
7) Apremilast (doustny)
Rofumilast
Inh. fosfodiesterazy typu 4 (PDE4)
Nowa generacja
POCHP
- doustny
- b. aktywny (już w subnanomalnym stężeniu)
- zrównoważnone działanie na wszystkie PDE4 (A-D)
Cilomilast
Inh. fosfodiesterazy typu 4 (PDE4)
Nowa generacja
- doustny
- bardziej aktywne
Inh. fosfodiesterazy typu 4 - N
- bardzo nasilone nudności i wymioty
(in-class; dlatego jeszcze nie wprowadzono wielu leków) - PDE4 jest też obecna w neuronach ośrodka wymiotnego (area postrema; dno komory 4)
- nie można więc usunąć ww działania niepożądanego
Rozwiązanie:
- podawanie leków w inhalacjach
Tofimlast
Inh. fosfodiesterazy typu 4 (PDE4)
- droga wziewna
- próby kliniczne
Tetomilast
Oglemilast
Apremilast
Inh. fosfodiesterazy typu 4 (PDE4)
- doustne
- producenci zapewniają, że mają mniej N, ale nie podają mechanizmu (badania kliniczne)
Możliwe alteranatywy dla inh. PDE4
Zaprojektowanie inh. PDE3, PDE7 lub podwójnych inh PDE3/4
↓PDE7 = p-zapalnie (↓ limf T) ↓PDE3/4 = nasila rozszerzanie oskrzeli
możliwe mniejsze działania N
GKS
Najsilniejsze leki p-zapalne w leczeniu astmy
- preferowana postać wziewna (ze względu na N)
- doustnie: ciężkie przypadki astmy
GKS wziewne - kiedy + wymienić
- Gdy do kontroli astmy nie wystarczają leki rozszerzające oskrzela lub bronchodylatory z kromonami
- Alergiczne zapalenie śluzówki nosa
1) Beklometazon
2) Budezonid
3) Flutykazon
4) Cyklezonid
Beklometazon
GKS wziewny
3-4 razy dziennie
Budezonid
Flutykazon
GKS wziewny
2x dziennie
Cyklezonid
GKS wziewny
- 1x dziennie
- prolek uczynniany przez esterazy płucne (działanie ograniczone do ukł. oddechowego)
GKS - molekularny mechanizm działania p-zapalnego
1) ↑ lipokortyny (hamuje PLA2=↓ prostaglandyn i leukotrienów)
2) ↑ IκB-α (białko hamujące czynnik jądrowy κB; ↓ ekspresję cytokin prozapalnych)
3) ↓ syntezy kompleksu aktywującego 1 (AP-1); ↓ ekspresję cytokin prozapalnych
…………………………………………..
↓ aktywacja limf T na alergen
↓ mastocytów
↓ rekrutację eozynofili do drzewa oskrzelowego
GKS wziewne - N
1) Kandydoza jamy ustnej
2) Chrypka, podrażnienie gardła
3) Paradoksalny skurcz oskrzeli
Gdy długotrwale i ↑↑↑ dawki:
1) Supresja kory nadnerczy
2) Osteoporoza
3) Jaskra, zaćma
4) Zahamowanie wzrostu (dzieci, młodzież)
………………………………………….
- synergizm z długo działającymi rec. β2-adrenergicznymi
GKS a POCHP
Leczenie GKS jest mniej powszechne
- mniejsza skuteczność niż w astmie
- rozwijanie oporności na GKS (↓ stężenia deacetylazy histonowej typu 2=HDAC2)
