1b) Leki cytotoksyczne (antymetabolity)

Question 1

Antymetabolity ogolnie

Answer 1

Leki cytotoksyczne

• kompetycyjne inhibitory enzymów ważnych dla wzrostu nowotworu
• najskuteczniejsze związane z syntezą DNA
• swoiste dla fazy S

Question 2

Antymetabolity grupy leków

Answer 2

1) kwasu foliowego
2) puryn
3) pirymidyn

Question 3

Antymetabolity kwasu foliowego leki

Answer 3

1) Metotreksat
2) Pemetreksed
3) Raltytreksed
4) Pralatreksat

Question 4

Antymetabolity kwasu foliowego charakterystyka

Answer 4

Leki cytotoksyczne

• wiele nowotworów leukocytarnych i litych
• kompetycyjnie blokują reduktazę dihydrofolianu
• hamują powstawanie tymidylanu, puryn, seryny i metioniny
• wewnątrzkomórkowa poliglutaminacja

Question 5

Antymetabolity kwasu foliowego oporność

Answer 5

1) zmniejszenie transportu do komórek
2) zaburzenie poliglutaminacji
3) wzrost ekspresji reduktazy dihydrofolianu
4) zmniejszenie powinowactwa enzymu

Question 6

Antymetabolity kwasu foliowego działania niepożadane

Answer 6

1) uszkodzenie płuc (zapalenie, skurcz oskrzeli)
2) uszkodzenie wątroby (marskość)

3) przy dużych dawkach precypituje w kanalikach nerkowych i je uszkadza

4) mielosupresja
5) mucositis

Question 7

Antymetabolity kwasu foliowego zatrucie

Answer 7

• po dużych dawkach terapia odbudowująca Kwasem folinowym (odwraca toksyczne działanie)
• stosowany także w zatruciu
• Glukarpidaza: enzym inaktywujący Metotreksat
• u chorych z niewydolnością nerek leczonych dużymi dawkami
• przy przedawkowaniu

Question 8

Metotreksat

Answer 8

Antymetabolity kwasu foliowego

• bardziej toksyczny
• w małych dawkach immunosupresyjnie
• Glukarpidaza inaktywuje

Question 9

Pemetreksed

Answer 9

Antymetabolity kwasu foliowego

• międzybłoniak opłucnej, drobnokomórkowy rak płuc
• mniej toksyczny niż Metotreksat

Question 10

Raltytreksed

Answer 10

Antymetabolity kwasu foliowego

• mniej toksyczny niż Metotreksat

Question 11

Pralatreksat

Answer 11

Antymetabolity kwasu foliowego

• nowy, wdrażany do leczenia chłoniaków z komórek T

Question 12

Antymetabolity puryn leki

Answer 12

1) Merkaptopuryna
2) Tioguanina
3) Fludarabina
4) Kladrybina
5) Klofarabina
6) Pentostatyna (Deoksykoformycyna)

Question 13

Merkaptopuryna (6-Merkaptopuryna, 6-MP) charakterystyka

Answer 13

Antymetabolity puryn

• ostre białaczki
• oporność: spadek ekspresji HGPRT, nadekspresja fosfatazy alkalicznej
• mielosupresja, mucositis (rzadko wymioty) i cholestaza

Question 14

Merkaptopuryna (6-Merkaptopuryna, 6-MP) metabolizm

Answer 14

Antymetabolity puryn

• metabolizowana przez fosforybozylotransferazę hipoksantynowo- guaninową (HGPRT) do aktywnych metabolitów (monofosforan kwasu 6-tioinozynowego)
• metabolizowana przez oksydazę ksantynową, przy podawaniu Allopurynolu zredukować dawkę do 25%

Question 15

Tioguanina (6-Tioguanina, 6-TG)

Answer 15

Antymetabolity puryn

• ostre białaczki i CML
• synergistycznie z Cytarabiną
• metylacja do aktywnych metabolitów
• oporność jak przy Merkaptopurynie (jest krzyżowa) oraz nadekspresja metylotransferazy tiopurynowej
• mielosupresja, uszkodzenia pp, hepatotoksyczność ( zakrzepica żył wątrobowych, centralna martwica zrazików)

Question 16

Fludarabina
Kladrybina
Klofarabina

Answer 16

Antymetabolity puryn

• Fludarabina: CLL, chłoniaki nieziarnicze, czasem ostre białaczki
• Kladrybina: białaczka włochatokomórkowa
• Klofarabina: ALL
• trifosforan hamuje replikację DNA (polimerazy α i β), difosforan powstawanie deoksyrybonukleotydów (reduktazę rybonukleotydów)

Question 17

Fludarabina
Kladrybina
Klofarabina działania niepozadane

Answer 17

Antymetabolity puryn

1) zaburzenia neurologiczne (zwłaszcza przy przedawkowaniu, zaburzenia widzenia, neuropatia obwodowa, śpiączka)
2) uszkodzenie nerek
3) gorączka
4) bóle mięśni
5) mielosupresja

Question 18

Pentostatyna (Deoksykoformycyna)

Answer 18

Antymetabolity puryn

• białaczka włochatokomórkowa, nawroty CML, czasem w GVHD
• analog adeniny, inhibitor deaminazy adenozynowej (duża aktywność w limfocytach T)
• nagromadzenie nukleotydów adeninowych w niejasny sposób uszkadza DNA i RNA
• izolowana ze Streptomyces antibioticus

Question 19

Antymetabolity pirymidyn leki

Answer 19

1) Fluorouracyl
2) Kapecytabina
3) Tegafur
4) Cytarabina
5) Gemcytabina
6) Triflurydyna + Tipiracyl

Question 20

Fluorouracyl (5-FU) charakterystyka

Answer 20

Antymetabolity pirymidyn

• rak okrężnicy i inne guzy, miejscowo w raku skóry

Aktywne metabolity:

• FdUMP: hamuje syntazę tymidylanu (powstawanie DNA)
• FUTP: wbudowuje się do RNA (hamuje translację)
• Kwas Folinowy stabilizuje połączenie FdUMP z syntazą tymidylanu

Question 21

Fluorouracyl (5-FU) działania niepożądane

Answer 21

Antymetabolity pirymidyn

1) zespół ręka-stopa: bolesny rumień skóry dłoni i stóp ze złuszczaniem (profilaktyczne natłuszczanie i nawilżanie skóry)

2) mielosupresja
3) uszkodzeie pp
4) nudności, wymioty

Question 22

Kapecytabina

Answer 22

Antymetabolity pirymidyn

• zaawansowany rak sutka (z Docetakselem) i rak okrężnicy
• prolek Fluorouracylu (więcej enzymu przekształcającego w nowotworach)
• rzadziej wywołuje niepożądane niż 5-FU (głównie zostają ręka-stopa i biegunki)

Question 23

Tegafur

Answer 23

Antymetabolity pirymidyn

• CRC z przerzutami
• prolek Fluorouracylu
• stosowany z Uracylem (hamuje dehydrogenazę dipirymidynową, rozkład 5-FU) i Kwasem Folinowym (nasila dzialanie)
• niepoządane jak 5-FU

Question 24

Cytarabina charakterystyka

Answer 24

Antymetabolity pirymidyn

• ostre białaczki i chłoniaki nieziarnicze (nie działa na duzy lite)
• trifosforan blokuje polimerazy α i β i zaburza przemiany RNA

Question 25

Cytarabina działania niepożądane

Answer 25

Antymetabolity pirymidyn

1) zapalenie spojówek (leczenie GKS)
2) neurologiczne (ataksja móżdżkowa)
3) zespół grypopodobny
4) zmiany skórne (osutka plamisto- grudkowa)

5) mielosupresja, nudności i wymioty

Przy dużych dawkach:

6) ostry obrzek płuc
7) leucoencephalitis

Question 26

Gemcytabina

Answer 26

Antymetabolity pirymidyn

• rak trzustki, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak pęcherza, chłoniaki nieziarnicze
• difosforan hamuje reduktazę nukleotydów, trifosforan wbudowywany do DNA zaburza funkcję i powstawanie
• rzadziej niż Cytarabina mieloupresja
• typowo pp
• czasem osutka plamisto- grudkowa

Question 27

Triflurydyna + Tipiracyl

Answer 27

Antymetabolity pirymidyn

• zaawansowany, oporny na typowe leki rak okrężnicy
• lek przeciwwirusowy (Triflurydyna) hamujący polimerazę DNA razem z inhibitorem fosforylazy tymidynowej (Tipiracyl)
• pp, utrata włosów, zespół zmęczenia