1b) Leki cytotoksyczne (antymetabolity) Flashcards
Antymetabolity ogolnie
Leki cytotoksyczne
- kompetycyjne inhibitory enzymów ważnych dla wzrostu nowotworu
- najskuteczniejsze związane z syntezą DNA
- swoiste dla fazy S
Antymetabolity grupy leków
1) kwasu foliowego
2) puryn
3) pirymidyn
Antymetabolity kwasu foliowego leki
1) Metotreksat
2) Pemetreksed
3) Raltytreksed
4) Pralatreksat
Antymetabolity kwasu foliowego charakterystyka
Leki cytotoksyczne
- wiele nowotworów leukocytarnych i litych
- kompetycyjnie blokują reduktazę dihydrofolianu
- hamują powstawanie tymidylanu, puryn, seryny i metioniny
- wewnątrzkomórkowa poliglutaminacja
Antymetabolity kwasu foliowego oporność
1) zmniejszenie transportu do komórek
2) zaburzenie poliglutaminacji
3) wzrost ekspresji reduktazy dihydrofolianu
4) zmniejszenie powinowactwa enzymu
Antymetabolity kwasu foliowego działania niepożadane
1) uszkodzenie płuc (zapalenie, skurcz oskrzeli)
2) uszkodzenie wątroby (marskość)
3) przy dużych dawkach precypituje w kanalikach nerkowych i je uszkadza
4) mielosupresja
5) mucositis
Antymetabolity kwasu foliowego zatrucie
- po dużych dawkach terapia odbudowująca Kwasem folinowym (odwraca toksyczne działanie)
- stosowany także w zatruciu
- Glukarpidaza: enzym inaktywujący Metotreksat
- u chorych z niewydolnością nerek leczonych dużymi dawkami
- przy przedawkowaniu
Metotreksat
Antymetabolity kwasu foliowego
- bardziej toksyczny
- w małych dawkach immunosupresyjnie
- Glukarpidaza inaktywuje
Pemetreksed
Antymetabolity kwasu foliowego
- międzybłoniak opłucnej, drobnokomórkowy rak płuc
- mniej toksyczny niż Metotreksat
Raltytreksed
Antymetabolity kwasu foliowego
- mniej toksyczny niż Metotreksat
Pralatreksat
Antymetabolity kwasu foliowego
- nowy, wdrażany do leczenia chłoniaków z komórek T
Antymetabolity puryn leki
1) Merkaptopuryna
2) Tioguanina
3) Fludarabina
4) Kladrybina
5) Klofarabina
6) Pentostatyna (Deoksykoformycyna)
Merkaptopuryna (6-Merkaptopuryna, 6-MP) charakterystyka
Antymetabolity puryn
- ostre białaczki
- oporność: spadek ekspresji HGPRT, nadekspresja fosfatazy alkalicznej
- mielosupresja, mucositis (rzadko wymioty) i cholestaza
Merkaptopuryna (6-Merkaptopuryna, 6-MP) metabolizm
Antymetabolity puryn
- metabolizowana przez fosforybozylotransferazę hipoksantynowo- guaninową (HGPRT) do aktywnych metabolitów (monofosforan kwasu 6-tioinozynowego)
- metabolizowana przez oksydazę ksantynową, przy podawaniu Allopurynolu zredukować dawkę do 25%
Tioguanina (6-Tioguanina, 6-TG)
Antymetabolity puryn
- ostre białaczki i CML
- synergistycznie z Cytarabiną
- metylacja do aktywnych metabolitów
- oporność jak przy Merkaptopurynie (jest krzyżowa) oraz nadekspresja metylotransferazy tiopurynowej
- mielosupresja, uszkodzenia pp, hepatotoksyczność ( zakrzepica żył wątrobowych, centralna martwica zrazików)
Fludarabina
Kladrybina
Klofarabina
Antymetabolity puryn
- Fludarabina: CLL, chłoniaki nieziarnicze, czasem ostre białaczki
- Kladrybina: białaczka włochatokomórkowa
- Klofarabina: ALL
- trifosforan hamuje replikację DNA (polimerazy α i β), difosforan powstawanie deoksyrybonukleotydów (reduktazę rybonukleotydów)
Fludarabina
Kladrybina
Klofarabina działania niepozadane
Antymetabolity puryn
1) zaburzenia neurologiczne (zwłaszcza przy przedawkowaniu, zaburzenia widzenia, neuropatia obwodowa, śpiączka)
2) uszkodzenie nerek
3) gorączka
4) bóle mięśni
5) mielosupresja
Pentostatyna (Deoksykoformycyna)
Antymetabolity puryn
- białaczka włochatokomórkowa, nawroty CML, czasem w GVHD
- analog adeniny, inhibitor deaminazy adenozynowej (duża aktywność w limfocytach T)
- nagromadzenie nukleotydów adeninowych w niejasny sposób uszkadza DNA i RNA
- izolowana ze Streptomyces antibioticus
Antymetabolity pirymidyn leki
1) Fluorouracyl
2) Kapecytabina
3) Tegafur
4) Cytarabina
5) Gemcytabina
6) Triflurydyna + Tipiracyl
Fluorouracyl (5-FU) charakterystyka
Antymetabolity pirymidyn
- rak okrężnicy i inne guzy, miejscowo w raku skóry
Aktywne metabolity:
- FdUMP: hamuje syntazę tymidylanu (powstawanie DNA)
- FUTP: wbudowuje się do RNA (hamuje translację)
- Kwas Folinowy stabilizuje połączenie FdUMP z syntazą tymidylanu
Fluorouracyl (5-FU) działania niepożądane
Antymetabolity pirymidyn
1) zespół ręka-stopa: bolesny rumień skóry dłoni i stóp ze złuszczaniem (profilaktyczne natłuszczanie i nawilżanie skóry)
2) mielosupresja
3) uszkodzeie pp
4) nudności, wymioty
Kapecytabina
Antymetabolity pirymidyn
- zaawansowany rak sutka (z Docetakselem) i rak okrężnicy
- prolek Fluorouracylu (więcej enzymu przekształcającego w nowotworach)
- rzadziej wywołuje niepożądane niż 5-FU (głównie zostają ręka-stopa i biegunki)
Tegafur
Antymetabolity pirymidyn
- CRC z przerzutami
- prolek Fluorouracylu
- stosowany z Uracylem (hamuje dehydrogenazę dipirymidynową, rozkład 5-FU) i Kwasem Folinowym (nasila dzialanie)
- niepoządane jak 5-FU
Cytarabina charakterystyka
Antymetabolity pirymidyn
- ostre białaczki i chłoniaki nieziarnicze (nie działa na duzy lite)
- trifosforan blokuje polimerazy α i β i zaburza przemiany RNA
Cytarabina działania niepożądane
Antymetabolity pirymidyn
1) zapalenie spojówek (leczenie GKS)
2) neurologiczne (ataksja móżdżkowa)
3) zespół grypopodobny
4) zmiany skórne (osutka plamisto- grudkowa)
5) mielosupresja, nudności i wymioty
Przy dużych dawkach:
6) ostry obrzek płuc
7) leucoencephalitis
Gemcytabina
Antymetabolity pirymidyn
- rak trzustki, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak pęcherza, chłoniaki nieziarnicze
- difosforan hamuje reduktazę nukleotydów, trifosforan wbudowywany do DNA zaburza funkcję i powstawanie
- rzadziej niż Cytarabina mieloupresja
- typowo pp
- czasem osutka plamisto- grudkowa
Triflurydyna + Tipiracyl
Antymetabolity pirymidyn
- zaawansowany, oporny na typowe leki rak okrężnicy
- lek przeciwwirusowy (Triflurydyna) hamujący polimerazę DNA razem z inhibitorem fosforylazy tymidynowej (Tipiracyl)
- pp, utrata włosów, zespół zmęczenia
