W11 HC.3 Pathogenese van auto-immuun schildklierziekten

Question 1

Wat is het potentiële gevaar van het immuunsysteem?

Answer 1

Het moet lichaamseigen (zelf) van lichaamsvreemde (non-zelf) componenten kunnen onderscheiden, wanneer dit mis gaat kan het lichaam zichzelf aanvallen.

Question 2

Wat zijn T-lymfocyten (thymus) en B-lymfocyten (beenmerg)?

Answer 2

Afweer cellen die tijdens de ontwikkeling wordt aangeleerd tolerant te zijn tegen lichaamseigen antigenen (centrale tolerantie).

Question 3

Wat gaat er mis bij auto-immuunziekte?

Answer 3

slechte regulatie van tolerantie waardoor er een reactie van het immuunsysteem ontstaat tegen lichaamseigen componenten.

Question 4

Hoe vormt zich deze tolerantie? Wat doet het lichaam ter verdediging tegen anti-zelf lymfocyten?

Answer 4

Begint met vorming van immuun-repertoire in thymus en beenmerg.
- Centrale tolerantie: anti-zelf lymfocyten worden verwijderd (apoptose) -> enkele anti-zelf lymfocyten ontsnappen aan centrale tolerantie.
- Perifere tolerantie: controle door regulatoire T-lymfocyten (Treg). Deze zorgen dat lymfocyten die gericht zijn tegen lichaamseigen componenten niet geactiveerd worden.

Question 5

Welke factoren kunnen leiden tot verlies van tolerantie voor de lichaamseigen cellen?

Answer 5

omgeving en genetica

Question 6

Verschil centrale en perifere tolerantie?

Answer 6

centraal: anti-zelf lymfocyten worden verwijderd (apoptose)
-> genen kunnen hier van invloed op zijn
perifeer: regulatoire T-lymfocyten (Treg)
-> zowel genen als omgeving kan hier van invloed op zijn

Question 7

Welke 2 grote groepen van auto-immuunziekten zijn er?

Answer 7

Systemische auto-immuuunziekten
- SLE
- reumatoide artritis
- systemische sclerose

Orgaanspecifieke auto-immuunziekten
- DM1
- auto-immuunhepatitis
- auto-immuun schildklierziekten

Question 8

Welke 2 auto-immuun schildklieraandoeningen komen het meest voor?

Answer 8

Hashimoto thyreoiditis (HT)
Ziekte van Graves (GD)

Question 9

Hypothalamus-hypofyse-schildklier as?

Answer 9

• hypoyhalamus maakt TRH vrij -> stimuleert hypofyse
• hypofyse maakt TSH vrij -> stimuleert schildklier
• schildklier maakt T4 (thyroxine). Thyroxine zorgt voor remming hypothalamus en hypofyse, waardoor T4 aanmaak geremd wordt.

Question 10

Wat is Hashimoto’s thyreoiditis en hoe presenteert dit zich?

Answer 10

Te weinig schildklierhormoon (hypothyreoïdie), wat zich uit in aflopende metabole activiteit:
1) droevigheid, traagheid, gewichtstoename, koud
2) accumulatie van matrix glycosaminoglycanen in weefsel: vergrote tong, verdikte huid, oedeem in gelaat

Question 11

Wat is ziekte van Graves en hoe presenteert dit zich?

Answer 11

Overproductie schildklierhormoon (hyperthyreoïdie), wat zich uit in oplopende metabole activiteit:
1) hartkloppingen, nerveuse indruk, gewichtsverlies, snel warm (zweten)
2) hyperpigmentatie, dun haar

Question 12

Wat is een struma en wat is de oorzaak?

Answer 12

Zwelling van de schildklier.

Vaak voorkomende oorzaken zijn:
- auto-immuun thyreoïditis (chronische ontsteking emt auto-antistofvorming)
- goedaardige knobbels in schildklier
- kwaadaardige knobbels
- ontsteking (bijv. subacute thyreoiditis na virale bovenste luchtweg infectie

Question 13

Pathofysiologie Hashimoto?

Answer 13

• Forse infiltratie van T- en B-lymfocyten en andere immuuncellen in de schildklier
• Er zijn antistoffen tegen Tg en thyroïd peroxidase (TPO) aanwezig
• Schildkliercomponenten komen in de lymfeklieren, hiervan vindt presentatie aan auto-reactieve CD8+ en CD4+ T-lymfocyten plaats. Deze T-lymfocyten induceren schade aan thyrocyten leidend tot hypothyreoïdie
• Soms zijn blokkerende auto-antistoffen tegen de TSH-receptor aanwezig

Question 14

Pathofysiologie ziekte van Graves?

Answer 14

• minimale infiltratie met T-lymfocyten in de schildklier
• beperkte schildklier schade
• aanwezigheid van T-cellen die de TSH receptor herkennen en stimuleren
• auto-antistoffen tegen Tg en thyroid peroxidase spelen in mindere maten mee
• er is auto-antistof gedreven schildklier activatie, deze antistoffen kunnen in het serum worden aangetoond
• ontstaan antistoffen tegen TSH receptor

Question 15

Zorgen antistoffen tegen Tg en TPO voor schildklierschade? En antistoffen tegen TSH?

Answer 15

Antistoffen tegen Tg en TPO zorgen niet voor schildklierschade, antistoffen tegen TSH zorgen daarentegen wel voor schade.

Question 16

Wat is het gevolg van een blokkerende auto-antistof tegen de TSH receptor?

Answer 16

Auto-antistof bindt aan TSH-R waardoor er geen afgifte is van schildklierhormoon. Hierdoor ontstaat positieve feedback naar de hypothalamus en hypofyse waardoor TSH zal stijgen.

Question 17

Wat is het gevolg van een stimulerende auto-antistof tegen de TSH receptor (ziekte van Graves)?

Answer 17

auto-antistof bindt aan de TSH-R waardoor meer schildklierhormoon ontstaat. Hierdoor ontstaat negatieve feedback naar de hypothalamus en hypofyse waardoor TSH daalt en ondetecteerbaar wordt.

Question 18

Hoe ontstaat neonatale Graves?

Answer 18

• tijden 3e trimester van zwangerschap worden IgG antistoffen van moeder op kind overgedragen via placenta. Dit zorgt voor bescherming van kind tegen pathogenen.
• antistoffen teggen TSH-R zijn van IgG type en komen bij het kind aan en zorgen voor neonatale Graves.
• bij een klein gedeelte kan dit leiden tot intra-uteriene vruchtdood (IUVD)
  -> neonatale Graves ontwikkelt zich dus pas in 3e trimester van zwangerschap!!

Question 19

Klinische tekenen neonatale Graves?

Answer 19

• verhoogde hartslag
• rusteloosheid
• versnelde ademhaling
• struma
• groeiachterstand

Question 20

Zijn de symptomen bij een baby geboren met neonatale Graves blijvend?

Answer 20

Nee, de immunoglobulines van de moeder worden na 3-12 weken na de geboorte afgebroken.
Desondanks moet je de kinderen wel behandelen met schildklier remmende medicatie en betablokkers.

Question 21

Risicofactoren ontstaan auto-immuun schildklierziekten?

Answer 21

• voedsel inname van jodium -> hogere jodium inname kan de schildkliercel makkelijk herkenbaar maken voor T-lymfocyten
• roken -> verhoogt kans op Graves, remt kans op Hashimoto
• infectie -> bijv. Epstein Barr virus
• stressvolle levensgebeurtenissen
• geslacht/genetica -> vrouwen hogere kans

Question 22

Ziekte van graves of syndroom van graves?

Answer 22

Eigenlijk syndroom, wat bestaat uit :
- hyperthyreoidie
- struma
- opthalmopathie
- dermopathie

Question 23

Wat is Graves’ opthalmopathie?

Answer 23

Combi van oedeemvorming rond de ogen, exopthalmus (naar voren komen van de ogen), ontsteking, corneale ulceraties en uiteindelijk blindheid.
-> is slecht te behandelen en komt vaker bij vrouwen voor, maar is wel ernstiger bij mannen

Question 24

Op welke 2 manieren kan opthalmopathie leiden tot naar buiten duwen van oog?

Answer 24

• door toename vetweefsel achter het oog
• door toename spierweefsel achter het oog met compressie van n. opticus
  -> dit komt doordat in orbitale fibroblasten een onbekende stimuli worden geactiveerd en hiernaast komt TSH-R tot expressie in orbitale fibroblasten, welke worden aangevallen door antistoffen (door ziekte van Graves)

Question 25

Behandeling Graves’ opthalmopathie (GO)?

Answer 25

• goed controleren hyperthyreoïdie, voorkomen grote fluctuaties
• milde GO: afwachtend beleid en selenium supplementie
• matig-ernstige GO: corticosteroiden (ontstekingsremmend) en rehabilatieve chirurgie
  -visusbedreigende GO: hoge dosis corticosteroiden en operatief (decompressie)
  -> behandeling waarbij de IGF-1 receptor wordt geblokt, resulteert ook in mindere toename hyaluronan (wat normaal gesproken zorgt voor uitlokken opthalmopathie)

Question 26

behandeling hashimoto en Graves?

Answer 26

Hashimoto: schildklier suppletie
Graves: schildklierblokkade en SH suppletie

Question 27

Samenvatting Hashimoto vs Graves:

Answer 27

Hashimoto:
- hypothyreoïdie
- sterk verminderde productie SH
- veel schade schildklierweefsel
- Immuuncel-gemedieerde AIZ
- behandeling: SH suppletie
Ziekte van Graves:
- hyperthyreoïdie
- sterk verhoogde productie SH
- beperkte schade schildklierweefsel
- auto-antistof (TSHR) gemedieerde AIZ
- behandeling: schildklierblokkade en SH-suppletie
- Associatie met oogziekte (ophthalmopathie)