W11 HC.2 Schildklierhormoonsynthese en pathogenese Flashcards
Symptomen hypothyreoïdie (te weinig schildklierhormoon)?
- koude intolerantie
- droge huid
- moeheid
- trage hartslag
- gewichtstoename
- spierzwakte
- obstipatie
Symptomen hyperthyreoïdie (te veel schildklierhormoon)?
- hitte intolerantie
- vochtige huid
- moeheid
- snelle hartslag
- gewichtsverlies
- spierverlies
- diarree
Hoe werkt de hypothalamus-hypofyse-schildklier-periferie as?
- Hypothalamus geeft TRH af -> stimuleert hypofyse
- Hypofyse geeft TSH af -> stimuleert schildklier
- Schildklier geeft T4 af
- T4 wordt in hypothalamus en hypofyse omgezet in T3 en remt de afgifte van TRH en TSH (negatieve feedback meganisme)
- In de lever wordt T4 omgezet in T3 en dit heeft effect op het hart, vet, hersenen, bot en spier
Normale schildklierfunctie is?
- TSH: 0,4-4,3 mU/l
- Vrij T4 (FT4): 11-25 pmol/l
Primaire hyperthyreoïdie: FT4 omhoog, TSH omlaag
Primaire hypothyreoïdie: FT4 omlaag, TSH omhoog
Serum TSH is een gevoelige indicator
Structuur en eigenschappen van NIS (Na/I symporter)?
- cotransport I- met 2 Na+
- Indirect ATP afhankelijk (Na/K-ATPase)
- weefsel: serum = 25-400x
- gestimuleerd door TSH, low [I-]
- geremd door hoog [I-] (escape van het Wolff-Chaikoff effect)
- Competitors/liganden: CIO4-, TcO4-, SCN-
Wat is het Wolff-Chaikoff effect?
De NIS heeft een maximum (30micromol I-). Bij deze concentratie kan de NIS niet meer I- over het celmembraan transporteren.
In welke stappen vindt de synthese van schildklierhormoon plaats?
STAP 1: Opname van jodium in de thyrocyt
STAP 2: Afgifte van jodide aan het colloïd
STAP 3: Jodering van tyrosine (tyrosine zit vast aan groot eiwit thyreoglobuline)
STAP 4: Koppeling van jodotyrosines
STAP 5: T4 secretie
Verschillende soorten thyroid hormonen?
- Tyrosine
- 3-iodotyrosine = MIT (tyrosine met één I)
- 3,5-diiodotyrosine = DIT (tyrosine met tweemaal I gebonden)
- Thyroxine = T4 (2x 3,5-diiodotyrosine)
- 3,5,3’ triiodothyronine (één van de benzeenringen heeft één I en één van de benzeenringen tweemaal I)
- 3,3’,5’-triidothyronine = reverse T3 (inactief metaboliet)
STAP 1: Welk kanaal zorgt voor transport van jodide over het basolaterale membraan de cel in?
NIS
STAP 2: Welk kanaal zorgt voor transport van de Jodide vanuit de cel naar de apicale kant?
Pendrin kanaal (waarschijnlijk)
- passief transport
- syndroom van pendrin: mutatie van pendrin transporter
STAP 3: Hoe vindt de jodering van tyrosine plaats?
- Jodium wordt geoxideerd:
I- + H2O2 + 2H+ -> I+ + 2H2O - MIT ontstaat uit tyrosine:
I+ + Tyr -> MIT + H+ - DIT ontstaat uit MIT:
I+ + MIT -> DIT + H+
STAP 4: Hoe vindt de koppeling van jodotyrosine plaats??
- 2DIT worden geoxideerd:
2DIT + H2O2 -> 2DIT* + 2H2O - 2DIT worden gekoppeld en vormen T4:
2DIT* -> T4 + DHA (dehydroalanine)
-> Eén van de di-ionotyrosine moleculen (DIT) die nodig is voor de synthese van T4 wordt de donor diiodotyrosine genoemd, de andere heet de acceptor diiodotyrosine. De donor diiodotyrosine geeft een deel af aan de acceptor. Het deel dat overblijft wordt dehydroalanine (DHA) genoemd.
STAP 5: Hoe vindt de secretie van het gevormde T4 plaats?
- Endocytose: Wanneer er behoefte is aan schildklierhormoon vindt endocytose plaats van het gejodeerde thyreoglobuline. Oftewel: Tg wordt opgenomen in de cel.
- Fusie: De Tg die in vesicles ligt opgeslagen fuseert met lysosomen.
- Hydrolyse: De lysosomen breken het Tg af tot afzonderlijke aminozuren dmv hydrolyse. Hierbij ontstaan T4, DIT en MIT.
- Release: DEHAL is een specifiek enzym dat DIT en MIT dejodeert zodat het jodium opnieuw gebruikt kan worden. T4 wordt via transporters in het cytosol van de follikelcel terecht. -> T4 kan direct worden uitgescheiden of via dejodering omgezet worden in een kleine hoeveelheid T3.
- Secretie: MCT8 transporteert T4 en T3 over de membraan
Welke fractie van het hormoon is beschikbaar voor biologische activiteit?
Alleen de vrije fractie. Het grootste deel schildklierhormoon is gebonden aan serum eiwitten en heeft dus een reservoir functie.
Hoe vindt de TSH signaaltransductie plaats?
TSH-receptor is een G-eiwit gekoppelde receptor die bestaat uit subunit alfa en bèta. Na binding vindt activatie van G-eiwit plaats wat zorgt voor:
- Verhoging van cAMP door stimulatie van adenylaat cyclase (Gs)
- Verhoging van calcium door stimulatie van fosfolipase C (Gq)
Dit zorgt voor een verhoogde secretie van schildklierhormoon en ook voor groei en proliferatie v.d. cel.
