W10 HC.6 Hoe werken kernreceptoren

Question 1

Wat zijn kernreceptoren?

Answer 1

eiwitten in de kern van de cel. Het hormoon moet hierbij eerst de kern in voordat deze kan binden. Deze receptoren zijn specifieke transcriptiefactoren want ze zijn ligand afhankelijk en binden dus aan het DNA. Zodra het hormoon bindt vindt er conformatieverandering plaats wat leidt tot activatie en directe transcriptie.

Question 2

Op welke 2 manieren kan een hormoon aan een kern receptor binden?

Answer 2

• hormoon kan aan een complex binden in de cel en als hormoongebonden complex naar de kern verplaatsen
• direct naar de kernreceptor

Question 3

Welke 3 soorten kernreceptoren zijn er?

Answer 3

• homo-dimeer -> twee dezelfde receptoren (endocriene steroidkernreceptoren zoals die van gluco-/corticosteroiden en androgenen)
• hetero-dimeer -> twee verschillende receptoren (ook endocriene steroid kernreceptoren, bijv. schildklier receptor o.a.)
• wees -> monomeren of dimeren waarvan het ligand onbekend is

Question 4

Welke verschillende domeinen kunnen kernreceptoren hebben?

Answer 4

• hormoon bindend domein
• kernlokalisatie domein
• DNA bindend domein
• dimerisatie domein
• transactivatie domein

Question 5

Wat is een hormoon bindend domein?

Answer 5

Specifiek bindend domein aan een ligand, waardoor conformatieverandering optreed.
Helix 3 en 12 spelen hier een belangrijke rol bij: buigen bij binding met een ligand om.
-> Helix 12 buigt echter niet om wanneer een antagonist aan de receptor bindt, waardoor de receptor in een inactieve staat blijft).

Question 6

Wat is het DNA bindend domein?

Answer 6

Is receptor specifiek en heeft een hoge affiniteit voor DNA.
Het bestaat uit 3 alfa-helices en 2 Zn clusters (zinkvingers).
Dit domein heeft ook een dimerisatie motief (D-box), wat zorgt dat dimerisatie mogelijk is met eigen receptor of andere kernreceptor (heterodimeer)

Question 7

Wat is het hormoon respons element (HRE)?

Answer 7

Geen onderdeel van de receptor, maar een specifiek element in het DNA waar de receptor aan bindt.
- bestaat uit korte sequentie die zich bevindt in/nabij promotor/enhancer van gen
- bindt specifieke transcriptiefactoren
- afhankelijk van consensus sequentie, dit is een specifieke volgorde van 6 baseparen die vervolgens na een variabele sequentie van 3 baseparen tegenovergesteld verdergaat met dezelfde 6 baseparen.

Question 8

Hoe activeert cortisol de kernreceptoren?

Answer 8

• cortisol bindt in het cytoplasma aan de inactieve glucocorticoidreceptor, waarna deze actief wordt en de kern in getransporteerd.
• In de kern dimeriseert het en bindt het aan DNA.
• Het wordt inactief gehouden door een heat shock eiwit en wanneer het hormoon bindt laat dit los.
• Wanneer de receptor aan het DNA bindt worden er extra eiwitten zoals RNA polymerase gerekruteerd (co-activatoren). Wanneer het hormoon dissocieert, laat ook de co-activator los.

Question 9

Hoe activeert schildklierhormoon de kernreceptoren?

Answer 9

• schildklierreceptor werkt als hetero-dimeer, maar kan ook als monomeer en homo-dimeer werken.
• De schildklierreceptor zit al in de kern en is al gebonden aan DNA i.t.t. bij cortisol waarbij het in het cytoplasma bindt aan hormoonreceptor en via daar samen de kern in gaan.

Question 10

Wat is functie van co-repressor?

Answer 10

Receptorcomplex is gebonden aan co-repressors waardoor de receptor nog niet actief is. Zodra een hormoon aan de receptor bindt dan vindt er een conformatieverandering plaats waardoor de co-repressor loslaat en co-activatoren aan de receptor kunnen binden

Question 11

Verschillen cortisol en T3 (schildklierhormoon)?

Answer 11

Cortisol:
- glucocorticoid receptor
- diffusie
- receptor translocatie naar kern na binding van ligand
- receptor vormt meestal homodimeer
(kan ook monomeer/heterodimeer zijn)

T3:
- T3 receptor (T3R)
- membraan transporter
- receptor dimeer op DNA
- receptor vormt meestal heterodimeer (met RXR)
(kan ook monomeer/homodimeer zijn)

Question 12

Waar heeft het schildklierhormoon allemaal invloed op?

Answer 12

• hypofyse
• inwendige oor
• hersenen
• skelet
• spierweefsel
• lever
• hart
• vetweefsel
• retina

Question 13

Hoe komt het dat de schildklier zo veel diverse effecten kan hebben?

Answer 13

doordat er verschillende schildklier receptoren bestaan: TRalfa1, TRalfa2 etc. Deze receptoren hebben effecten op verschillende chromosomen.

Question 14

Waar bindt TRalfa en waar TRbeta?

Answer 14

TRalfa: bindt op chromosoom 17 en komt tot expressie in het hart, brein en skelet
TRbeta: bindt op chromosoom 3 en komt tot expressie in de lever, vet en hypothalamus en hypofyse

Question 15

Wat is de functie van een agonist als farmacologische receptor modulator?

Answer 15

Het activeert transcriptie en zorgt voor conformatie verandering van de receptor ten gunste van coactivator binding

Question 16

Wat is de functie van een antagonist als farmacologische receptor modulator?

Answer 16

Heeft geen effect op de transcriptie, blokkeert het effect van agonist door competitieve binding en zorgt voor conformatie verandering van de receptor ten gunste van coactivator binding

Question 17

Wat is de functie van inverse agonist?

Answer 17

Remt basale of constitutieve activiteit van kernreceptor

Question 18

Wat is de functie van selectieve receptor modulators?

Answer 18

Agonist werking in sommige weefsels en antagonist werking in andere weefsels. Dit omdat je zo probeert alleen de positieve effecten van hormonen in stand te houden, en de negatieve effecten van hetzelfde hormoon wilt elimineren.