Toxikologiska verkningsmekanismer Flashcards

Question

Huvudsteg 3 – Cellulär dysfunktion * Förändring i cellfunktion – down streameffekt

Answer 1

Huvudsteg 3 – Cellulär dysfunktion * Förändring i cellfunktion – **down streameffekt ** **Toxicitet sker i celler som finns längre ner ** Sannolikheten är att toxicitet sker i Exciterande signalsubstanser är högre för att vi har flera vägar Exciterande signalsubstanser: **Vissa signalsubstanser, som glutamat, acetylkolin (Ach), dopamin och serotonin, har en excitatorisk effekt på celler.** Det innebär att de kan öka cellens elektriska aktivitet och leda till ökad signalering mellan neuroner eller aktivering av målceller. Inhiberande signalsubstanser: **Å andra sidan har signalsubstanser som GABA och glycin en inhiberande effekt på celler.** De har förmågan att minska eller hämma cellens elektriska aktivitet och kan användas för att dämpa signaleringen mellan neuroner eller minska cellaktiviteten. Om exciterande signalsubstanser ökar i nivå eller aktivitet kan det leda till överexcitation av celler, vilket kan vara skadligt. Å andra sidan, om inhiberande signalsubstanser minskar i nivå eller aktivitet, kan det leda till brist på kontroll över cellaktivitet, vilket också kan vara skadligt. Det finns en högre sannolikhet att förändringar sker i excitatoriska signalvägar eftersom de har potential att överstimulera celler och öka aktiviteten.

Answer 2

Huvudsteg 3 – Cellulär dysfunktion I korthet, stimulering av excitatoriska receptorer ger samma fysiologiska effekt som inhibering av inhibitoriska receptorer Båda scenarierna kan leda till ökad neuronaktivitet. Till exempel, om excitatoriska receptorer stimuleras kraftigt, kan det leda till ökad neuronaktivitet och ökad signalöverföring mellan nervceller, vilket kan resultera i en exciterande effekt. Å andra sidan, om inhibitoriska receptorer inhiberas eller blockerade, kan det också leda till ökad neuronaktivitet och övergripande excitatoriska effekter. **Primära ligander för GABA är GABA, alkohol, opioider och bensodiazepiner och anestitika. Dess primära ligander inkluderar GABA själv, samt alkohol, opioider, benzodiazepiner och anestetika. Dessa ämnen kan interagera med GABA-receptorer och ha en dämpande effekt på nervceller, vilket kan leda till minskad neuronal aktivitet och avslappning. ** Primära ligander är ämnen eller molekyler som naturligt interagerar med en specifik receptor eller ett målprotein i kroppen.

Answer 3

Huvudsteg 3 – Cellulär dysfunktion * Direkt effekt på jonkanal – Spänningsberoende Na + kanaler - Tetrodotoxin (Stängda), Dioxiner (Öppna) – GABA – Vissa insekticider binder till GABA (cyklodiener) Tetrodotoxin: Det är en potent neurotoxin som finns i vissa marina organismer. Tetrodotoxin blockerar natriumkanaler i nervcellmembranen och förhindrar att de öppnar sig. Detta leder till att nervceller inte kan generera aktionspotentialer och därmed inte kan överföra nervsignaler. Dioxiner: Vissa dioxiner är kemikalier som kan påverka spänningsberoende kalciumkanaler. De kan öppna eller aktivera dessa kanaler, vilket kan påverka nervcellernas funktion och signalering. Insekticider (cyklodiener): Vissa insekticider, såsom cyklodiener, binder till GABA receptorer i nervsystemet. GABA är en inhiberande signalsubstans, och när insekticiderna binder till dess receptorer, kan de störa inhiberande signalering i nervceller. Detta kan leda till överstimulering. * Effekt på neurotransmittornivåer – GABA – Isoniazid: Isoniazid kan påverka GABA-metabolismen i hjärnan och minska nivåerna av GABA, vilket är en inhiberande neurotransmittor. Detta kan leda till en ökad exciterande effekt i nervsystemet. – ACh – botulinumtoxin, organofosfater: **Organofosfater: De kan hämma aktiviteten hos enzymet acetylkolinesteras, vilket resulterar i ökade nivåer av acetylkolin i synapserna. Detta kan leda till överstimulering av nervceller och muskler, vilket är farligt. ** – 5HT – SSRI: Serotonin: SSRI-läkemedel används för att behandla depression och ångest. De fungerar genom att öka tillgängligheten av serotonin i synapserna genom att hämma dess återupptag av nervceller. Detta ökar de serotoninerga signalerna och kan förbättra humöret och minska ångesten.

Answer 4

Huvudsteg 4 – Felaktig reparation + adaptation Olika nivåer av reparationsförsök som celler kan företa när de utsätts för skador, och när reparation inte är möjlig kan de genomgå apoptos: **Molekylär nivå: ** **Reparation av proteiner**: Cellen kan försöka reparera skadade proteiner (**Men är inte prioriterat**) **Reparation av lipider (fetter)**: Skadade lipider kan oftast ersättas för att bibehålla integriteten i cellmembranet. **Reparation av DNA**: DNA-reparation är en kritisk process där cellen försöker rätta till skador på DNA-molekylerna. Detta är särskilt viktigt för att förhindra mutationer som kan leda till cancer eller andra genetiska sjukdomar. (ÄR VÄRT ATT REPARERA) **Cellulär nivå: ** **Autophagy: Autophagy är en process där cellen bryter ner och återanvänder skadade organeller eller andra cellkomponenter. Detta kan hjälpa till att rensa bort skräp och förnya cellen. ** **Regeneration av skadade axoner**: I nervsystemet kan celler försöka reparera skadade axoner för att återställa nervfunktionen. Detta är viktigt eftersom axoner är kritiska för nervsignalöverföring. Axon är energikrävande att tillverka och upprätthålla. **Vävnadsnivå: ** Vävnadssignalering: **Om flera celler inom en vävnad är allvarligt skadade och reparation inte är möjlig, kan vävnaden signalera för programmatisk celldöd**, såsom apoptos. Detta är ett sätt att förebygga att skadade eller potentiellt farliga celler fortsätter att leva och orsakar problem.

Answer 5

Huvudsteg 4 – Reparation * På molekylär nivå sker reparationen primärt på den skadade molekylen – **Protein – efter oxidationsreaktion** till ex R-SOH repareras mha reduktion R-SH + H2O Reparation av skadade proteiner: Efter oxidationsreaktioner kan proteiner skadas genom bildning av sulfhydrylgrupper (-SH) som R-SOH. Denna skada kan repareras genom reduktion, där R-SH återställs genom att ta upp en väteatom (H2O) och omvandlas till R-SH igen. Denna process återställer proteinets ursprungliga funktion. – **Lipider – Hydrolyseras för att ersättas med ”normala” fettsyror ** Reparation av skadade lipider: Skadade lipider kan hydrolyseras, vilket innebär att de bryts ner med hjälp av vatten (H2O). De skadade fettsyrorna byts sedan ut mot "normala" eller intakta fettsyror. Detta återställer lipidens struktur och funktion inom cellmembranet.

Answer 6

Huvudsteg 4 – Reparation På cellulär nivå – Autofagi – **Lysosomal degradering av organeller Autofagi är en cellulär process där cellen bryter ned och återanvänder sina egna organeller och cytoplasmiska komponenter. Detta inkluderar skadade organeller. ** Under autofagi omges den skadade komponenten av ett membran och bildar en struktur som kallas en autofagosom. Denna autofagosom förenas sedan med en lysosom. Genom denna process kan cellen återanvända byggstenar och energi från skadade komponenter och upprätthålla sin funktion. – Reparation av skadade axon Inom nervsystemet kan skadade axoner försöka repareras genom en process som kallas axonregeneration.

Answer 7

Huvudsteg 4 – Reparation Skapande av mikromiljö som imiterar den under utveckling Makrofager : IL1 Schwannceller: NGF BDNF **Perifert: Schwannceller är viktiga. De sitter runt axonet ---> Kalcium konc. förändras och de kommer att trigga att gå tillbaka till fenotyp under embryonal tillstånd. ** I perifera nervsystemet kan Schwann-celler spela en viktig roll i att stödja regenereringen av skadade axoner genom att genomgå en process som kallas "**dedifferentiering**" och "**transdifferentiering**". När perifera nerver skadas, speciellt om det finns skada på axonet, går Schwann-celler genom dessa processer för att hjälpa till med axonregenereringen: **Dedifferentiering: Schwann-celler som omger det skadade axonet börjar genomgå dedifferentiering. Detta innebär att de går tillbaka till ett mer "primitivt" tillstånd som liknar det embryonala stadiet.** Detta tillstånd gör det möjligt för Schwann-celler att delta i återuppbyggnaden av det skadade axonet. **Transdifferentiering: Efter dedifferentiering transdifferentierar Schwann-celler till ett annat specialiserat tillstånd som kallas "prolifererande Schwann-celler". Dessa celler är mer kapabla att producera tillväxtfaktorer och extracellulär matrixkomponenter som hjälper till med axonregenerering. ** Tillväxtfrämjande faktorer: Schwann-celler som har genomgått transdifferentiering frisätter tillväxtfrämjande faktorer som stimulerar tillväxten av axonet. Dessa faktorer hjälper till att vägleda det skadade axonet tillbaka till sitt målområde och bidrar till att återställa nervfunktionen. Denna process är en del av det fantastiska förmågan hos perifera nerver att reparera sig själva efter skada. **Tyvärr är denna förmåga begränsad i centrala nervsystemet (som hjärnan och ryggmärgen), där nervregenerering är mycket mer utmanande och sällsynt. ** **Makrofager** spelar en avgörande roll i axonreparation och nervregenerering efter skador i det perifera nervsystemet. Deras funktioner innefattar att **ta bort cellrester och skadat vävnadsmaterial, producera inflammatoriska signaler och utsöndra tillväxtfaktorer som är viktiga för att stödja nervcellers överlevnad och regenerering: ** Fagocytos av skadade celler och rester: Efter en nervskada är det vanligt att det uppstår skadade eller döda celler och celldelar i området. Makrofager har en stark fagocytisk förmåga, vilket innebär att de kan "äta upp" och ta bort dessa skadade celler och vävnadsrester. Produktion av inflammatoriska signaler: Makrofager är involverade i att initiera en inflammatorisk respons som är en del av läkningsprocessen. Denna inflammation är nödvändig för att locka andra immunceller och reparationsceller till skadeplatsen. **Produktion av tillväxtfaktorer: Schwannceller utsöndrar olika tillväxtfaktorer och cytokiner som främjar regenerering av nervceller. Tillväxtfaktorer som nervtillväxtfaktor (NGF)** kan stimulera nervceller att skicka ut nya axoner och förlänga befintliga. Faktorer som Nerve Growth Factor (NGF) och** Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF)** kan bidra till att stödja och stimulera axonregenerering i det perifera nervsystemet. Dessa faktorer fungerar som neurotrofiska ämnen som främjar överlevnad och tillväxt av nervceller. **Makrofager** är immunceller som kan spela en roll i axonregeneration genom att rensa bort skadade cellrester och **utsöndra signalsubstanser som Interleukin 1 (IL-1)**, som kan påverka regenereringen positivt. Oligodendrocyter står för den elektriska isoleringen runt axoner på CNS-nervceller. Oligodendrocyterna sköter myeliniseringen på nervcellerna och axon i CNS vilka ökar aktionspotentialen. **En av de stora utmaningarna med axonregenerering i centrala nervsystemet (CNS) är att celler som kallas oligodendrocyter, som spelar en viktig roll i CNS, inte kan genomgå samma typ av dedifferentiering och transdifferentiering som Schwann-celler i det perifera nervsystemet**. Detta är en av anledningarna till att axonreparation är mycket mer begränsad i CNS jämfört med perifera nervsystemet.

Answer 8

Huvudsteg 4 – Felaktig reparation * Vävnadsnivå: På organ nivå. Medan axon reparation var på cellnivå. – Induktion/inhibition av proteintranskription/translation Om en agens påverkar cellmembran ---> Då behöver vi inducera proteintranskription och translation för de proteiner som härrör membranet. – **Cellproliferation (kan vara + eller -): En mogen bli flera celler = Celldelning ** **Differentiering: När omogen cell gå till mogen stadie. ** Differentiering är processen där omogna celler utvecklas till specialiserade celler med specifika funktioner. Det är en nödvändig process för att skapa och upprätthålla vävnadens normala funktion. **Celldöd i organ som lever, måste ersättas ---> Ersättningen sker genom cellproliferation. **Cellproliferation utan reglering ---> Cancer ** Reparation måste vara i homeostas för att inte ha negativ effekt på vävnad och organismen. – **Extracellulärt matrix** (kan vara + eller -): Bindväv omvandling kan vara ett sätt för att ha funktion trots att en omfattande skada har skett. *** Stellatceller: Lever som står för bindväv omvandling Fibroblaster: Lungor ** * Stellatceller i levern och fibroblaster i lungorna är exempel på celler som kan producera ECM och delta i bindvävsomvandling i sina specifika organ. Ovan beskriver processer som kan resultera i felaktig reparation -> celldöd, cancer, fibros I hjärnan är det (Mindre andel celler som delar sig). Vid omfattande celldöd i hjärnan --->** I hjärnan är bindvävsomvandling och ECM-relaterade processer vanligtvis mindre framträdande** på grund av den unika mikromiljön och känsligheten hos hjärnvävnaden.

Answer 9

Huvudsteg 4 – Adaptation * Celler och vävnader har olika sätt att anpassa sig till en förändrad miljö **2 sätt som cellen kan anpassa sig på: ** **– Förändring i homeostas: ** Ex. **Ökad mängd av ROS med låg konc**. under en längre tid ---> Translatera mer protein som tar hand om ROS – **Utveckling av tolerans: Tolerans sker oftast genom att nedreglera antal RC på cellytan**. Eller se till att toxikanten inte når målstrukturen ---> Via ADME – Resultatet blir en ökad motståndskraft mot toxikanter/exponering Fysiologiska enheten har en förmåga till att anpassa sig till förändring. Förändringar måste vara av låg dos och under en lång tid. Alltså vid höga akuta toxiska ämne med hög konc. ---> Ovan sker inte

Answer 10

Huvudsteg 4 – Adaptation Tolerans kan ske via : * Minskad leverans till målstruktur/molekyl – Genom att reglera genuttryck av transportörer * Nedreglering av DMT1 * IRE fungerar som xenosensor, binding till DMT1 mRNA skyddar mot degradering Järn är ett av viktigaste ämne---> Lättast att överdosera Kroppen reglerar intaget av **Fe för att inte bli högt, detta sker genom nedregling av DMT 1 (Divalent Metal Transporter 1). DMT 1 transportera två värde ämnen t.ex. Järn ** Transportören sitter på insidan av lumen, den tar alltså upp Fe från lumen (hålighet) till cellen Ovan gäller om järnet tas upp peroralt. **När IRE (Iron Response Element) är bunden till DMT 1 mRNA ---> Skyddar DMT 1 mRNA från degradering Om IRE inte bundne till DMT 1 mRNA ---> DMT 1 mRNA degraderas Låga konc. Järn ---> IRE bunden till DMT 1 mRNA ---> Ökat translation och ökat insättning av transportörer på cellmembran (Vi kan ta upp mer järn) ** Hög konc. Fe: IRE binder järnet i stället och DMT 1 mRNA inte bundne till IRE ---> DMT 1 mRNA degraderas ---> Minskat translation ---> Minska antalet transportörer ---> Vi tar inte upp järn Kroppen reglerar järnupptag genom DMT1-transportören och genuttrycket. Låg järnkoncentration: IRE binder till DMT1 mRNA. DMT1 mRNA skyddas och ökar translation. Mer DMT1-transportörer sätts in på cellmembranet. Mer järn kan tas upp från tarmen. Hög järnkoncentration: Järn binder till IRE, som inte längre binder till DMT1 mRNA. DMT1 mRNA bryts ner. Mindre DMT1-transportörer på cellmembranet. Mindre järn tas upp för att undvika överdosering. **Låg Fe konc: När IRE är bunden till DMT 1 mRNA ---> Ingen degradering av DMT 1 mRNA ---> Högre translation av mRNA ---> Ökat uttryck av DMT 1 Transportörer och ökat intag av järn **Hög Fe konc: När IRE inte bunden till DMT 1 mRNA ---> mRNA degraderas ---> Mindre uttryck av DMT 1 transportör ---> Mindre upptag av Fe samt att IRE binder Fe istället ** Sätt för att skydda oss från metaller: – Genom att reglera genuttryck av metallothioniner (Stora protein komplex som syntetiseras i lever) * MT syntetiseras i levern * Binder till Cd2+ * MTF1 transkriptionsfaktor **Metallothioniner: Är stora protein komplex, vilket gör att de primärt är utmärkta för minskad upptag. Tungmetaller: Vi blir oftast exponerade av tungmetaller peroralt oftast via kost ** Lever första steget för skyddandet för att allt som tas in peroralt. **Metallothioniner: Binder i vanliga fall till Zink ---> När de binder till Zn är de inaktiva då **Men vid höga konc. Av Tungmetaller: Zink frisättas från metallothioniner och tungmetallen (Cd2+) binder istället ---> Vi gör oss av med tungmetaller och utsöndra det till tarmen via gallan. Zink kan i sin tur reagerar med MTF 1 (Metal regulatory transcription factor 1) som kommer öka uttrycket av metallothioniner ---> Ökar uttrycket av proteiner som detoxifierar tungmetaller. ** Enterohepatiska kretsloppet sker inte för detta ---> BRA Enterohepatiska kretsloppet, som är en process där ämnen cirkulerar mellan lever och tarm, inte är inblandat i detta specifika skyddssystem mot tungmetaller. Tungmetaller: Bly och Kalcium i skelett (Skyddande effekt)

Answer 11

Huvudsteg 4 – Adaptation Skydd mot ökad konc. elektrofiler + ROS Ökad reparation Generation av ROS ---> Signal vägar som aktiveras för skyddande effekt ---> Påverkar flera genuttryck **Adaption för ökat ROS: Keap 1 och Nrf2**: Keap 1(Kelch-like ECH-associated protein 1) och Nrf2 (Nuclear factor erythroid 2-related factor 2). **Keap 1 fungerar som sensor för att trigga igång kaskaden. Den sitter i cytoskelettet och binder till Nrf2. Om protein komplexet känner närvaro av elektrofilter eller oxidanter ---> Ändrar den konformation ----> Frisätter Nrf2 ** **Nrf2 fungerar som transkriptionsfaktor reglerar genuttrycket för alla typer av skyddande proteiner, såsom: SOD Katalas GPX2 ** Ovan sker för låga konc. under en längre tid ---> Adaption Ökad toxiciteten ---> Ökat Nrf2 (Markör för toxicitet)