Före. 0 Flashcards
Definition-Läkemedel
Definition-Läkemedel
Läkemedel: varje substans eller kombination av substanser som:
- Har egenskaper för att förebygga eller behandla sjukdom hos människor eller djur
Eller
- kan användas på eller tillföras människor eller djur i syfte att återställa, korrigera eller modifiera fysiologiska funktioner genom farmakologisk, immunologisk eller metabolisk verkan eller för att ställa diagnos
Det medlet som botar, förebygger och behandlar kan ge ogynnsamma effekter
Biverkningar av läkemedel
Biverkningar av läkemedel
Det idealiska läkemedlet är ett medel, som är effektivt mot den sjukdom man behandlar men inte har några negativa effekter.
Sådana läkemedel är tyvärr ovanliga. De flesta läkemedel har någon eller några effekter utöver dem som man vill uppnå. Dessa effekter brukar kallas för biverkningar.
För de flesta läkemedel är allvarliga biverkningar sällsynta.
Lindrigare biverkningar kan variera mycket mellan olika läkemedel
LM —> Ogynnsam händelse
Ovan kallas för sambandsbedömning
En ogynnsam händelse är inte alltid biverkning
Utveckling av nya läkemedel
Från idé till ett färdigt läkemedel
Utveckling av nya läkemedel
Från idé till ett färdigt läkemedel
- Idéfas (1–2 år)
- Prekliniska studier (1–2 år): Djurförsök, där ligger vikten på toxikologi för att hitta en relevant djurmodell, hitta dos och sedan använda rätt dos.
- Kliniska prövningar Fas 1–3 (4–6 år):
**Fas I: Friska frivilliga
Fas II: Patienten
Fas III: Patienter men med befintlig LM för att jämföra ** - Ansökan om godkännanden (6–18 månader)
- Efter godkännandet Fas 4
**10 000 individer som testar LM innan den släpps ut i marknaden **
Fas IIII efter marknadsföring
Signalspaning
Signalspaning: Nytt kunskap om LM efter dess godkännande.
- Trots att den största delen av all läkemedelsbehandling
- Trots att den största delen av all läkemedelsbehandling är till nytta för användarna, kan den ibland också innebära risker.
Risker: Där signal kommer i fråga
Hur mycket vet vi om effekt och säkerhet om ett läkemedel vid tidpunkten för godkännande?
Hur mycket vet vi om effekt och säkerhet om ett läkemedel vid tidpunkten för godkännande?
Vi vet mer om effekter, mindre koll på risker.
Risk-nytta balans.
Risk-nytta balans. Ett LM är säkert när nyttan överväger risker.
Ju mer personer som använder LM
Ju mer personer som använder LM, desto flera risker som dyker upp och desto snabbare tar man LM från marknaden.
Positivt nytta balans kan bli negativt efter ett tag —> Njure toxicitet, levertoxicitet, då måste man ta sitt LM från marknaden. Vi vill inte ta 10 år innan LM tas från marknaden
Ju fler människor som använder ett läkemedel eller en behandling, desto större är sannolikheten att man upptäcker biverkningar eller risker som tidigare inte var kända.
Farmakovigilans
****Farmakovigilans
**Att följa ett läkemedels säkerhet efter godkännande kallas farmakovigilans **
* pharmacon (grekiska för läkemedel)
* vigilare (latin för att hålla uppsikt)
Definition av farmakovigilans
**Definition av farmakovigilans
WHO
Aktiviteter för att
Upptäcka de negativa effekter
Utvärdera vad man hittat
Förstå och
Förhindra
biverkningar av läkemedel och andra läkemedelsrelaterade problem ***
Vi kan upptäcka dem genom biverkningsrapporten
De 3 sista punkter är inte vårt uppgift (Alltså Utvärdera Förstå och Förhindra)
Läkemedelssäkerhet
Bakgrund och historia
Läkemedelssäkerhet
Bakgrund och historia
1973
* Sulfanilamid antibiotika och dödsfall
* Dietylen glykol i formulering
1960
* Talidomid
2006
* Avadndia
Farmakogenetik
Farmakogenetik: Vilken genetisk uppsättning man har för att metabolisera ett LM (Polymorfism vi är olika)
Toxikologi
Toxikologi är läran om kemiska ämnens skadliga effekter på levande organismer
- Toxikologi är läran
- Toxikologi är läran om kemiska ämnens skadliga effekter på levande organismer
- Toxikologer studerar med hjälp av olika modeller hur skilda ämnen kan påverka människors hälsa vid olika exponeringssituationer
Men toxikologer är bäst på att ta upp djurmodeller
-
-
Olika grenar av toxikologi
Olika grenar av toxikologi
* Rättstoxikologi: Vad man dör av.
* Yrkestoxikologi: Frisör.
* Läkemedelstoxikologi: Effekter av LM toxikologi.
* Miljötoxikologi
* Livsmedelstoxikologi: Effekter av livsmedel.
Av 10 000 substanser vid ide fasen
Av 10 000 substanser vid ide fasen —> 1 blir riktigt LM
Prekliniska studier-Varför?
**Prekliniska studier-Varför?
- Farmakologi
- Toxikologi-Säkerhet **
- Få information om
Genotoxiska effekter
Cancerframkallande effekter
Reproduktionstoxiska effekter
Inga gravida i kliniska studier
Först när det kommer till marknad då den blir testad på gravida.
Toxikologiska modeller
Toxikologiska modeller
Toxikologer studerar med hjälp av olika modeller hur skilda ämnen kan påverka människors hälsa vid olika exponeringssituationer
Det kan till exempel handla om att bedöma risken för att olika kemiska ämnen kan orsaka organskador, fosterskador och sjukdomar som exempelvis cancer
Antal försöksdjur som använts
Antal försöksdjur som använts
Först gnagare och sedan fiskar
Välja rätt djurslag
Välja rätt djurslag
* Farmakologi
* Farmakokinetik
* Absorption
* Distribution
* Metabolism
* Exkretion
Fel djurmodell
Fel djurmodell
Talidomid—> Råtta måste få 4000 människans dos
Man borde idag testa djurmodeller på båda gnagare men även icke-gnagare
Prekliniska studier
Prekliniska studier
* För att identifiera en initial säker dos och efterföljande dosupptrappning system hos människor
* Från djurförsök till människa
* NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)
* NOEL (No Observed Effect Level)
* MABEL (Minimum Anticipated Biological Effect Level)
* ADI (Accepted Daily Intake)
- För att identifiera potentiella målorgan för toxicitet och/eller för att studera huruvida sådan toxicitet är reversibel
- För att identifiera säkerhets parameter för klinisk övervakning
Prövnings viktigaste mål:
Prövnings viktigaste mål:
Fas I: Val av dos och säkerhet
Fas II: Effekt och säkerhet
Fas III: Effekt och övervakning av biverkningar
Varför görs kliniska prövningar?
Varför görs kliniska prövningar?
Syftet med att göra kliniska prövningar är för att få fram så effektiva och så säkra behandlingar som möjligt
Bland annat undersöks:
* Läkemedlet farmakodynamik och farmakokinetik
* Skillnader mellan yngre och äldre
* Interaktioner
* Hur effektivt läkemedlet är jämfört med tidigare behandlingar
* Är läkemedelkandidaten säker?
* Biverkningar?
First in human (FIH)
Första prövningen i människa
First in human (FIH)
Första prövningen i människa
- Human farmakologi
- Tolerans
- Säkerhet
- Jämföra effekter med de i prekliniska studier
SAD och MAD studier
PD, PK och toxicitet och tolkningen av dessa till människa
SAD (Single Ascending Dose): SAD-studier utförs för att utvärdera säkerheten och farmakokinetiken (hur kroppen hanterar läkemedlet) av ett nytt läkemedel när det administreras som en enstaka stigande dos till friska försökspersoner. **Detta innebär att man ger läkemedlet en gång till varje försöksperson i studien, och doserna ökar successivt för att undersöka hur kroppen reagerar på olika dosnivåer. **
MAD (Multiple Ascending Dose): MAD-studier följer upp på SAD-studierna och utförs för att utvärdera säkerheten, toleransen och farmakokinetiken av ett läkemedel när det administreras vid upprepade doser till försökspersoner under en viss tidsperiod. **I MAD-studier ges läkemedlet i högre och högre doser över flera dagar eller veckor för att simulera hur det skulle användas i en klinisk behandlingssituation. **
PD (Farmakodynamik)
PK (Farmakokinetik)
Prekliniska - kostnad
**Prekliniska är billigaste **
Ett företag vill inte tappa pengar och går till kliniska prövningar utan säkerhet från prekliniska.
Ett säkert läkemedel!
Ett säkert läkemedel!
- Ett säkert läkemedel är inte läkemedel utan biverkningar utan ett läkemedel där nyttan överstiger riskerna (benefit-risk)
- Alla läkemedel har effekter utöver de avsedda
- Riskerna med behandlingen är mindre välkända än de positiva effekterna av läkemedlet
Risker behöver vara förutsägbara; hur stor är risken om patienten inte behandlas
Biverkningar
Biverkningar
- En biverkning är en oönskad effekt av ett läkemedel
- Alla läkemedel kan ge biverkningar
- Hur ofta uppstår biverkningar?
- I vilken grad de är besvärande?
- Olika läkemedel
- Olika personer, beroende på individuella förutsättningar
Typ A and B biverkningar
Type A
Typ A and B biverkningar
Type A - Augmented (accentuated) pharmacological actions
**Har samband med den farmakologiska verkningsmekanismen
Förutsägbara
dosberoende
Reversibla
Minskar vid dosreduktion
Försvinner vid utsättning
Debuterar inom de första dagar och avtar i intensitet efter en tid
**
Typ A biverkningar: Farmakologiska effekten —> Alla de använder man i sambandsbedömning = Det har med farmakologiska biverkningar
Typ B biverkningar
**Typ B biverkningar **
Från engelskan Bizarre
Sällsynta och alvarliga
Orsakas inte av känd farmakologisk verkningsmekanism
Drabbar vissa individer
Idiosynkratiska: Drabbar vissa individer på grund av skillnader mellan individer. Få som får det.
Ej förutsägbara
Oberoende av dos
Ej reversibla
Type B reaktion
Type B reaktion
* Låg incidens
**< 1 in 5000 to 1 in 100 000 patienter
* Inte relaterad till den farmakologiska verkningsmekanismen
* Oftast utan dos-effekt samband
* Icke reversibla **
** Mindre än 1 på 100 000, därför kunde vi inte upptäcka dem i de kliniska prövningar, där vi endast hade 10 000 personer.**
Typ B
Typ B
- Talidomid (sömnmedel)
- Icke förutsägbar missbildning
- 10 000 barn drabbade
- Troglitazon (diabetes)
- Levertoxicitet
- 66 dödsfall
Sammanfattningsvis
Typ A biverkningar
Type B biverkningar
Sammanfattningsvis
Typ A biverkningar
Förutsägbara
Går att förebygga
**Type B biverkningar
Hittas genom spontanrapportering i databaser **
Eftermarknadsföringsövervakning (Postmarketing surveillance (clinical trials, phase 4))
Vad hände?
Den 13 mars 2006
Vad hände?
Den 13 mars 2006 gavs ett helt nytt läkemedel för första gången till människa. Med två minuters mellanrum fick sex personer läkemedel, och två fick placebo. Inom några minuter utvecklade samtliga personer som fått aktivt läkemedel smärtor, kramper och blev medvetslösa. Drygt två veckor senare har fyra kunnat skrivas ut, en är överflyttad till vanlig vårdavdelning och en person ligger kvar på intensivvården, vid medvetande. Vad var det som hände och kan det hända igen? I Sverige?
TGN för leukemi. När de fick substansen fick de uppsvällningar. För att de fick många cytokiner —> Uppsvällningar
TGN1412 var ett experimentellt läkemedel som utvecklades för att behandla leukemi och andra typer av cancer. Under den kliniska prövningen inträffade en mycket allvarlig händelse där de frivilliga deltagarna som fick TGN1412 upplevde en snabb och kraftig immunrespons som inkluderade uppsvällningar, feber och andra allvarliga symtom.
CD28 är en ytreceptor som finns på ytan av T-celler, en typ av immunceller som spelar en central roll i kroppens försvar mot infektioner och cancer. TGN1412 riktade sig mot CD28 och aktiverade T-celler, men den överdrivna immunresponsen som inträffade i den kliniska prövningen ledde till allvarliga biverkningar och krävde akutvård för deltagarna.
Varför blev läkemedelsprövningen vid Northwick Park Hospital en katastrof?
Varför blev läkemedelsprövningen vid Northwick Park Hospital en katastrof?
- Dålig prediktiv preklinisk modell
- Generell T-cellsaktivering: De apor som testerades på var naiva
- Aktivering av toxiska metaboliter
- Problem med formulering
- Felaktig dosering: Infusionen skett snabbt.
- Otillräckligheter vid tillverkning med kvarstående orenheter
- Dålig informaton om riskerna till försökspersoner
- Dålig procedur för samtycke
- För snabba ansökningsprocess med otillräcklig värdering
Djurtester, inklusive tester på apor, är ett av de tidiga stegen för att utvärdera potentiella risker och effekter av ett läkemedel. Problemet med TGN1412 var att aporna som testades inte uppvisade samma nivå av immunreaktion som människor när de utsattes för läkemedlet. Aporna var naiva för dess effekter, vilket innebär att de inte tidigare hade utsatts för TGN1412, och därför var deras immunsystem inte lika känsliga som människors för en överdriven immunrespons.
NOAEL
MABEL
NOAEL (No Observed Adverse Effect Level):
NOAEL är den högsta dosen av ett kemiskt ämne (ofta testat på försöksdjur) där inga skadliga effekter eller biverkningar observeras.
NOAEL används traditionellt i toxikologiska studier och säkerhetsbedömningar för att fastställa en säker dosnivå för exponering av människor eller djur.
MABEL (Minimal Anticipated Biological Effect Level):
**MABEL är den lägsta dosen av ett kemiskt ämne som förväntas ha en biologisk effekt, särskilt på målen i kroppen som ämnet riktar sig mot.
MABEL används främst inom farmakologi, särskilt vid utveckling av nya läkemedel. **
Istället för NOAEL går man till MABEL
Vad hände?
* En klinisk prövning
Vad hände?
* En klinisk prövning med detta läkemedel pågick i Rennes, Frankrike, i januari 2016, där
allvarliga biverkningar inträffade som påverkade fem deltagare, inklusive en mans död.
- Den bakomliggande mekanismen som orsakade den akuta neurotoxiciteten hos denna molekyl är fortfarande okänd
Kliniska studier måste
Kliniska studier måste ske i sjukhus med mellanrum mellan personer
SUSAR
SUSAR (suspected unpredictable serious adverse reaction)
**Biverkningsrapporter gällande kliniska prövningar av nya läkemedel **
Siffror på biverkningar i FASS kommer från kliniska prövningar.
Var kommer fekvenssiffrorna för respektive biverkning?
Vid godkännande är biverkningsfrekvensen i produktresumèn baserad på underlag från kliniska prövningar
Vioxx
Vioxx: COX-2 hämmare
Vioxx kan ha bidragit till hjärtattacker och plötsliga hjärtdödsfall mellan 1999 och 2003.
Exarta
Exarta: Mot blodpropp. Fel användning av LM. De sa bara 10 dagar, men vissa använde den för mer än 10 dagar. Ändå togs den från marknaden.
Risperdal
Risperdal: Påverkade hormoner och orsakar bröstutveckling. Därför ändrade man och lät endast de över 12 år som använder den.
Två åtgärder: Ta från marknaden eller ändra åtgärd som Risperdal (12 år).
ICSR
ICSR (individual case safety report)
**Spontanrapporter av läkemedel på marknaden **
ICSR och SUSAR (Skillnad)
Varför upptäcks inte alla biverkningar vid de kliniska prövningarna?
Varför upptäcks inte alla biverkningar vid de kliniska prövningarna?
**1) För liten patientpopulation
2) För begränsad population
- ålder, etnicitet, genetisk variation, andra sjukdomar
3) För kort tids användning
4) Ingen off-label förskrivning: LM med en indikation kan användes mot en annan indikation.
5) Ingen polyfarmaci/naturläkemedel
6) Ingen speciell diet
7) Ingen felanvändning**
Vad tror ni konsekvenserna av utdragning av ett läkemedel från marknaden är?
Vilka är förlorarna?
Vad tror ni konsekvenserna av utdragning av ett läkemedel från marknaden är?
Vilka är förlorarna?
Myndigheter
Påverkar myndigheters rykte
Ökar deras arbetsbelastning på grund av kontinuerlig omprövning
Företag
Skadar läkemedelsföretagets rykte för utveckling av ett läkemedel med ogynnsam risk nyttoförhållande
Ekonomiska påfrestningar
Patienter
Skadar patienter på grund av allvarliga biverkningar av läkemedel
Att förebygga biverkningar
Att förebygga biverkningar
- Ta hänsyn till patientens ålder
- Ta hänsyn till njurfunktion
- Ta hänsyn till leverns metaboliseringsförmåga
- Tänk på interaktioner vid behandling med flera läkemedel
- Överväga koncentrationsmätning; TDM
- Tänk på att utnyttja farmakogenomik
- Studier av genetisk variation som påverkar en individs reaktion på ett läkemedel
- Syftar till individbaserad läkemedelsbehandling
Riskhanteringsplan
Riskhanteringsplan
**Risk management plan (RMP) **
Det finns risker med alla läkemedel
Kända risker
Misstänkta risker
Risker där tillräckliga uppgifter saknas för en bedömning
En riskhanteringsplan innehåller information om läkemedlets säkerhetsprofil och beskriver de åtgärder som vidtas för att följa upp läkemedlets säkerhet och minimera de befintliga riskerna
Periodisk säkerhetsrapportering
Periodisk säkerhetsrapportering
Periodic safety update reports (PSURs)
PSUR är läkemedelsövervakningsdokument som är avsedda att ge en utvärdering av ett läkemedels risk / nytta-balans vid definierade tidpunkter efter dess godkännande
Rapporter om nytta-risk-balansen
Godkänd användning och vid användning utanför den godkända indikationen
PSUR: Myndigheten kräver från företaget att lämna PSUR för att försäkra att nytta överstiger risken.
PASS
PAES
Post Authorization Safety Studies (PASS) **studier som genomförs efter att ett läkemedel har fått marknadsgodkännande för att fortsätta övervaka dess säkerhet och identifiera eventuella oönskade effekter eller biverkningar som kan uppstå när läkemedlet används på en bredare skala. **
Post Authorization Efficacy Studies (PAES) studier genomförs efter marknadsgodkännande för att ytterligare utvärdera läkemedlets effektivitet och hur det fungerar i den verkliga patientpopulationen utanför kliniska prövningar.
Villkorligt godkännande för försäljning
Villkorligt godkännande för försäljning
- Under en folkhälsokris kan vacciner och andra läkemedel godkännas för försäljning på vissa villkor
- Detta görs när fördelarna med att genast kunna använda läkemedlet anses överväga risken med att ha mindre omfattande information än vad som vanligen krävs
- Tillverkaren förbinder sig då att lägga fram ytterligare information enligt en fastställd tidtabell
Men kommissionen godkänner bara ett vaccin för försäljning om EMA:s utvärdering visar att det är både säkert och effektivt
Vacciner är inte godkända, de är villkorligt godkända
**PASS och PAES efter godkännande för att kliniska studier är korttids studier **
Villkorligt för vacciner för folkhälsoskäl.
Huvudbudskap
Huvudbudskap
- Sällsynta biverkningar upptäcks först efter att ett läkemedel har godkänts
- Läkemedlets säkerhetsprofil är inte helt känd förrän produkterna har kommit ut på marknaden och börjat användas
Av folkhälsoskäl behövs det därför regler om säkerhetsövervakning av läkemedel (farmakovigilans)
Säkerhetsprofilen är inte helt känt innan produkterna är i marknaden
Biverkning
Ny definition
Biverkning
Ny definition
Definition av biverkan inom EU
Skadliga och oavsedda reaktioner till följd av godkänd användning av ett läkemedel i normala doser
- Användning som inte omfattas av de villkor som anges i godkännandet för försäljning (off- label användning)
- Felaktig användning (indikation, illegalt)
- Medicineringsfel (förväxlingar, feladministratio)
- Missbruk
- Överdos
- Exponering i arbete
- Bristande effekt av läkemedel
Tänk på att misstanke om biverkning räcker som grund för rapportering!
Vilka nackdelar finns med spontanrapporter av biverkningar?
Vilka nackdelar finns med spontanrapporter av biverkningar?
** Antal användare av ett LM måste uppskattas med hjälp av indirekta metoder t ex försäljningsdata eller receptdata
Kan inte beräkna korrekt frekvens***
Underrapportering
Varför rapporteras det inte?
Underrapportering
Endast ca 10 % av biverkningar rapporteras
Varför rapporteras det inte?
* Redan känd biverkning Betungande – tar arbetstid Ingen personlig nytta
Varför bör man rapportera?
*** Skyldighet
* Stor patient- och samhällsnytta **
ADR= Biverkning (Adverse Drug Reaction)
Minimi krav
Minimi krav
Patients namn ålder och kön
Rapportör = VI Mail och telefon
Ett misstänkt LM samt andra LM
Biverkningar
Allvarlighetsgrad (Inte vår uppgift)
Vad bör rapporteras?
Vad bör rapporteras?
* Allvarliga biverkningar
* leder till döden
* är livshotande
* nödvändiggör sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård
* leder till bestående eller allvarlig aktivitetsbegränsning eller funktionsnedsättning
* utgörs av en medfödd missbildning eller defekt.
- Oväntade biverkningar
- Finns inte i bipacksedel/produktresumé
- Ovanligt svåra biverkningar
- Allt om nya läkemedel dvs de med utökad övervakning
Även misstanke om biverkning måste rapporteras
Underrapportering för att känd biverkning (MEN om det är mer fall kan FASS antal siffor ändras ju)
Speciellt för nya LM för att de har inte en komplett säkerhetsprofil
Inte alla ogynnsamma händelser är biverkningar
Skillnad mellan CHMP och PRAC?
- Kommitteén för humanläkemedel (CHMP)
- Kommitteén för säkerhetsvärdering och riskbedömning av läkemedel
(PRAC): Trädde i kraft 2012 för att förstärka säkerhetsövervakning av läkemedel
Farmakovigilans innebär
Farmakovigilans innebär
Att samla och hantera biverkningsinformation
Att söka efter signaler om biverkningar i databaser
Att utvärdera data och besluta om patientsäkerhet
Att agera för att skydda folkhälsan
Att kommunicera med patienter och hälso- och sjukvårdspersonal
Säkerhetssignal
Säkerhetssignal
En säkerhetssignal är information som tyder på ett nytt potentiellt orsakssamband, eller en ny aspekt av ett känt samband mellan ett läkemedel och en biverkning som kräver ytterligare utredning. Säkerhetssignaler genereras från flera källor såsom spontanrapporter, kliniska studier och den vetenskapliga litteraturen
Varför ska vi rapportera och vad leder det till?
Varför ska vi rapportera och vad leder det till?
Rapportering av misstänkta biverkningar i praktiken leder till ökad kunskap om läkemedel och kan även leda till direkta åtgärder
* Förändrad nytta/riskbedömning
* Uppdaterad produktinformation
* Begränsning av användningsområde
* Kompletterande information till hälso- och sjukvården, till exempel i form av nyhetsbrev eller brev till berörda förskrivare om hantering av nyupptäckta risker
* Indragning av läkemedel
Underrapportering
Underrapportering
Endast ca 10 % av biverkningar rapporteras
Varför rapporteras det inte?
* Redan känd biverkning Betungande – tar arbetstid Ingen personlig nytta
Varför bör man rapportera?
* Skyldighet
* Stor patient- och samhällsnytta
Kunskap om risker med ett läkemedel
Kunskap om risker med ett läkemedel
* Full kunskap får vi först när vi har evidens för vilka biverkningar ett läkemedel kan ge upphov till
* Evidens får vi först när fler patienter använt läkemedlet under en längre tid och man har visat kausalitet
