CNS-toxicitet Flashcards
Nervsystemets funktion
Nervsystemets funktion
- Sensoriska receptorer (foto, mekano, kemiska) i det perifera nervsystemet (PNS) känner av förändring i den omgivande miljön
- Vid tillräckligt hög retning avfyras aktionspotential som propageras via afferenta neuron
- Aktionspotentialen propageras till det centrala nervsystemet (CNS) (hjärna och ryggmärg)
CNS är en kopplingsstation för primitiva och kognitiva reaktioner.
Retning av perifer RC —> Signal till CNS via afferenta neuroner —> I CNS uppstår en aktionspotential via efferenta neuron till perifera vävnader.
En sensorisk receptor i periferin uppfattar en stimulus.
Afferenta neuroner skickar signalen till centrala nervsystemet (CNS).
CNS genererar en aktionspotential.
Efferenta neuroner leder aktionspotentialen till perifera vävnader för en motorisk reaktion.
Fler dendriter —> Är toxisk för att signalen blir som brus i bakgrunden. Om en nervcell har för många dendriter som tar emot signaler från olika källor, kan det resultera i ett högre brusnivå och en ökad mängd inkommande signaler.
Möss kan uppvisa symtomliknande ADHD, autism m.m.
Skillnad mellan afferenta och efferenta neuroner: Positionen av soma:
**Afferenta neuron ligger ofta närmare de sensoriska organen och har sina somor i närheten av ryggmärgen, medan efferenta neuron har sina somor i centrala nervsystemet och skickar signaler ut till kroppens effektorer.
**Afferenta neuroner, deras cellkroppar är belägna strax utanför ryggmärgen i dorsalrotgangliet. **
Å andra sidan har efferenta neuroner sina cellkroppar placerade i ryggmärgens ventrala horn.
- Signalen omkopplas
- Signalen omkopplas via interneuron till efferenta neuron
- Ju komplexare svar CNS behöver ge på den initala retningen desto fler interneuron kommer involveras
- Varje afferent neuron kommunicerar med ca 200 000 interneuron och i förlängningen 10 efferenta neuron
- Efferenta neuron kopplar till effektor celler (muskler, andra neuron, vävnad)
**Retning —> Signal till CNS —> afferent neuron kommunicerar med interneuron.
Interneuron är viktiga och finns i knä och sköter knäreflexen (Lokal omkoppling)
Neurotransmission
Fräscha upp minnet om aktionspotential och graderade potentialer om nödvändigt!
Neurotransmission
Fräscha upp minnet om aktionspotential och graderade potentialer om nödvändigt!
Graderade potentialer är signaler med variabel styrka som kan överföras över små avstånd, medan **aktionspotentialer är massiva depolariseringar som kan överföras över långa avstånd. **
**Graderade potentialer kan summeras. **
Graderade potentialer har variabel styrka signaler som färdas över korta avstånd och tappar styrka när de resa genom cellen.
Blod-hjärnbarriären (BBB)
Blod-hjärnbarriären (BBB)
- Blod-hjärnbarriären begränsar möjligheten för kemikalier (ink läkemedel) att få tillträde till CNS
- Blod-hjärnbarriären är inte en absolut barriär!
- Ämnets/molekylens fysiokemiska egenskaper kommer avgöra ifall det transporteras in i CNS eller blir kvar i systemiska cirkulationen
**Skyddande mekanism till CNS är BBB. BBB är uttryckt i cell lager som sitter runt blodkärl som kommer till hjärnan. Den är effektiv att begränsa möjlighet att molekyler kommer till hjärnan. **
Fysiokemiska egenskaper hos molekyler bestämmer om den passerar BBB eller ej
(Liten, fettlöslig och oladdad —> Kan passera BBB)
- Det finns fyra distinkta anatomiska och fysiologiska egenskaper hos BBB
1 och 2
- Det finns fyra distinkta anatomiska och fysiologiska egenskaper hos BBB
- Endotelceller med tight junctions, fysiskt hinder för molekyler att passera paracellulärt: Runt kapillär har vi endotelceller som sitter med tight junctions. Tight junctions är proteinkomplex som håller samman cellerna mycket nära varandra och minimerar utrymmet mellan dem. Detta gör att endotelcellerna bildar en mycket tät barriär som begränsar passagen av ämnen genom det paracellulära utrymmet mellan cellerna.
Denna tätare koppling mellan endotelcellerna utgör ett fysiskt hinder för molekyler att passera paracellulärt (mellan cellerna) från blodet till hjärnan.
- Endotelcellerna uttrycker även multi-drug-resistant proteins (mdr) vilka aktivt pumpar molekyler tillbaka till kapillären: Om en toxikant molekyl kan ta sig över BBB, kan vi med hjälp av multi-drug-resistant proteins såsom BCRP som uttrycks av endotelcellerna transportera tillbaka toxikanten till kapillären.
Ovan gör det svårt att leverera cytostatika till hjärnan, men genom att gör BBB mer genomsläpplig* eller Designa LM som liknar en endogen substrat kan vi få cytostatika att passera BBB och därmed nå hjärnan som är målorganet.
Att göra BBB mer genomsläpplig görs i sjukhuset.
mdr: Dessa transportörer är aktiva transportörer som kräver energi (Såsom BCRP)
Ämnen kan fastna på BBB.
- Det finns fyra anatomiska och fysiologiska egenskaper hos BBB
3 och 4
- Det finns fyra anatomiska och fysiologiska egenskaper hos BBB
- Kapillärerna/endotelcellerna omges av astrocyter (glia celler) vilka försvårar passage och utför metabola funktioner: Astrocyter kan bidra till att utför ett fysisk hinder då den utgör extra cellmembran som toxikanten måste passera. Astrocyter utför också metabola funktioner som stödjer nervcellernas energibehov.
- Proteinkoncentrationen i interstitialvätskan (likvor, cerebrospinalvätska) är mycket lägre än i den systemiska cirkulationen: Den fysiologisk egenskapen hos BBB är att likvor har låg protein konc. **Jämfört med blodet —> Om ämnen som har hög protein bindning grad —-> Mindre distribution i BBB för att protein mängd är lägre i likvor. Sannolikheten att binda LM är lägre i CNS alltså **
När det gäller läkemedel (LM) eller andra ämnen som har hög grad av proteinbindning, som ofta förekommer i blodet, är sannolikheten lägre för att dessa ämnen ska binda sig i det centrala nervsystemet (CNS) på grund av den låga proteinhalten i likvor. Detta minskar deras distribution i CNS eftersom det finns färre proteiner tillgängliga för bindning.
Vilka delar räknas till CNS?
Hjärnan, ryggmärg och retina (I ögat). Retina är skyddad via CNS för att cellerna i retina härstammar från hjärnan.
Neurofysiologi
* Nervceller
Neurofysiologi
- Nervceller består av en cellkropp (soma) med utlöpare, dendriter och axon
- I PNS kan dessa celler vara > 1 m långa
- **Energibehovet (ATP) är enormt eftersom **
1.** jongradient måste upprätthållas**: Nervceller genererar och sprider aktionspotentialer (elektriska impulser) som kräver energi för att upprätthålla membranpotentialen och utföra natrium-kalium-pumpar för att återställa vilopotentialen.
- **cellerna har en större volym än andra somatiska celler och transport från proximala —> distala delar **
Nervceller är energiberoende för att de är stora i relation till andra celler. Större cellvolym —> Längre avstånd behöver högre energi.
Axontransport
Axontransport: Vi har båda snabb och långsam axontransport
**Snabb axontransport **
* Transporterar molekyler/organeller från soma -> synaps
- **Transporten sker med proteiner och drivs av microtubule associerat ATPase **
- Kinesin – anterograd transport: transporterar från soma till synaps. Kinesin är ett motorprotein som ansvarar för den anterograda transporten i nervceller, **vilket innebär att det transporterar material från cellens soma (cellkropp) till synapserna längs axonen. **
- Dynein – retrograd transport: T**ransporterar från terminalen till soma. Retrograd transport är somas sätt att få veta hur det ser ut i perifera vävnader. Gäller organeller mest. **
Kinesin och Dynein är transportproteiner som använder sig av mikrotubuli för att transportera olika molekyler (Neurotransmittorer eller organeller).
**Dessa proteiner går längs axon med steg liknande rörelser —> Varje steg tar ett ATP **
Vesiklar kan transporteras 40 cm/dag! **(Fort, cellen måste därför anpassa sig och adaptera) **
Organeller ca 5 cm/dag
Behov att transportera saker från soma till synapser är hög för neuroner.
Axontransport
Långsam axontranspor
Axontransport
Långsam axontransport: För att upprätthålla normal fysiologi. Nybildning av mikrotubuli. Den långsamma axontransporten är viktig för att upprätthålla nervcellens normala fysiologi, inklusive reparations- och underhållsprocesser som att bygga om mikrotubuli och andra **cytoskelettkomponenter. **
Det finns två huvudsakliga komponenter av den långsamma axontransporten: långsam komponent A och långsam komponent B. Dessa två komponenter ansvarar för transporten av olika typer av material längs nervcellens axon:
- Transport av cytoskelett och protein
**– Långsam komponent A: mikrotubuli och neurofilament; kinaser, fosfataser och nukleosider
– Långsam komponent B: Aktin G och F, proteiner **
Cellen kan kosta på sig att transportera saker långsamt.
- Stopp och gå = upplevs som långsam
- 1-4 mm/dag
All transport sker via mikrotubuli!
Gliaceller
Gliaceller
-
Oligodendrocyter – Myelinproducerande celler
– Motsvarande i PNS: Schwannceller. Till skillnad från Schwannceller kan Oligodendrocyter myelincera på olika ställen av axonen. I PNS, där Schwann-celler är verksamma, myelineras enskilda axoner mycket effektivt. **I CNS, där oligodendrocyter är verksamma, är det mer komplext eftersom en oligodendrocyt måste koordinera myeliniseringen av flera axoner, vilket kräver en högre grad av kontroll och precision. ** - Astrocyter –BBB, reglerar sammansättning av extracellular vätska (K och neurotransmittorer), metabolism. **Astrocyter utgör BBB, och sköter bioaktivering och metabolismen. **
- Mikroglia – “immunceller” I CNS, makrofaglika. Mikroglia är immunceller i CNS. Vid inflammation i CNS ser man aktivering av mikroglia
Toxiska manifestationer:
Generellt klassificeras toxicitet i nervsystemet baserat på:
Toxiska manifestationer:
**Generellt klassificeras toxicitet i nervsystemet baserat på:
*** Vilken celltyp som är involverad (Gliaceller eller neuron?)
* Placering av skada/dysfunktion i/på cellen (Var har skadan skett?) **
Axonopatier: Där axonen är skadad.
Neuronopati: Där neuronen är skadad.
Myelinopathies: Där myelin skiktet är skadad. Myelinopathier är sjukdomar eller tillstånd där myelinskiktet är skadat eller förlorat.
Toxiska manifestationer
Neuronopati:
Toxiska manifestationer
**Neuronopati: Toxisk skada på soma. Allra flesta är irreversibla skador. **
- Soma är direkt påverkat
- Cellkroppen och samtliga utstickande processer är involverade
*** Irreversibelt **
**Neuropati: Samlingsnamn för skador i nervsystemet
Neuronopati: Toxisk skada på soma. Allra flesta är irreversibla skador.
Neuronopatier
- MeHg
Neuronopatier
-
MeHg (metylkvicksilver): inducerar dysfunktion i soma, och störa alla typer av cellulära processer.
– MeHg är miljögift: Intag genom föda (fisk).
– **Inducerar dysfunktionella cellulära processer; glykolys, biosyntes av nukleinsyror, påverkan på aerobisk respiration och neurotransmittorutsöndring. Ospecifik verkningsmekanism.
– Inducera även oxidativ stress och förändrad kalcium homeostas —> Apoptos **
Effekt på vuxna och barn:
– Vuxna: får effekt på syn och på förmåga att kombinera rörelse. Då MeHg påverkar neuron i syncortex, granulära celler i cerebellar cortex
- **Ovan orsakar blindhet och ataxi hos vuxna. **
– Barn: kognitiva effekter, utvecklingsrubbningar (kognitiva och vid höga doser även motoriska): Allvarliga skador och andra delar än hos vuxna. Barnets BBB är underutvecklat och mer genomsläpplig. Det kräver lägre konc. av MeHg för att påverka barn.
Exempel på kognitiva effekter orsakade av MeHg:** Sänkt IQ **
- inkomplett BBB tillåter passage av högre konc. MeHg
Neuronopatier
Astrocyter normala = selektivitet
Neuronopatier
- Eftersom neuronen inte längre kan upprätthålla basal metabolism -> **apoptos/nekros **
- Astrocyter normala = selektivitet: Astrocyter är kopplat till deras högre metabola förmåga och detoxifera MeHg.
På grund av exponering av MeHg är det främst astrocyter som drabbas för att de har en hög metabol förmåga att detoxifera MeHg och därmed pågår astrocyter apoptos och det lämnar tomma områden i hjärnan.
Neuronopatier
- MPTP:
Neuronopatier
- MPTP: Kemikalie som är en biprodukt från LM tillverkning.
**Vid heroin beroende —> Behandling med (MPTP). Men de som behandlades med MPTP fick Parkinson liknande symtom på grund av MPTP.
MPTP är inte aktiv i sig, men metaboliten MPP+ är den toxiska —> När vi intar MPTP —> transporteras den över BBB där astrocyter metaboliserar MPTP —> Metaboliten MPP+ **
– **Metaboliten MPP+ kan transporteras in i dopaminerga neuron i substantia nigra **
– **Selektivitet för dopaminerga neuron: Därför får vi Parkinson liknande symtom. **
– **Notera att modersubstansen inte är toxisk men metaboliten är **
– **Toxiska manifestationer liknar symptomen vid Parkinsons sjukdom **
- Svårighet att initiera och terminera rörelse, dyskinesier,
