Tenta 2021-12-18

Question 1

En av följande kombinationer av påståenden gäller fullt ut då idiosynkrasi föreligger. Vilken?

Answer 1

(i) Kan förklara methemoglobinreduktasbrist, (ii) Ligger ofta bakom ADR typ B, (iii)
Mutationsfrekvensen i befolkningen är under 1 %

Question 2

Vilken av följande läkemedelsinducerade effekter kan per automatik inte sägas vara en toxisk
effekt?

Answer 2

Genmutation

Question 3

Toxicitet kan framkallas av såväl modersubstanser som metaboliter. Vilken av följande substanser
kan framkalla toxicitet både som modersubstans och som metabolit?
med din uppgiftstext…

Answer 3

Oxalsyra

Question 4

Vad är ett excitotoxin?

Answer 4

Toxinet verkar som en glutamatreceptoragonist

Question 5

När man uppskattar hur stor en hälsorisk är vid en viss given exponering, uttrycker man den
oftast både på individnivå och på populationsnivå. Om riskökningen är i storleksordningen 3 x 10
till följd av att man exponerats för ett cancerframkallande ämne via kosten innebär detta att:

Answer 5

Risken på populationsnivå är 3 extra fall per 1000 exponerade (vid livstidsexponering)

Question 6

Upprepade doser av aktivt kol vid intoxikation ges i första hand för att:

Answer 6

Påskynda utsöndringen av ett systemtoxiskt ämne med enterohepatiskt kretslopp

Question 7

För att verkligen förstå hur ett ämne utövar sin toxicitet behöver man studera dess kinetik.
(a) Ange för varje steg (A, D, M och U) en faktor som underlättar att ett systemtoxiskt ämne
bygger upp en kritisk måldos (även kallad biologiskt effektiv dos) i ett målorgan för dess
toxicitet. OBS: Du får inte ange något som är kopplat till ämnets kemisk-fysikaliska egenskaper
som svar under något av de 4 olika stegen.
(b)Varför angav jag bokstaven U istället för bokstaven E i det sista steget?

Answer 7

Absorption: Hög kontaktyta. Detta leder till ett bättre upptag.
Distrubtion: Upptag av membrantransportörer
Metabolisk Biaktivering: fas 1 och fas 2 metabolism
Utsönding: Återupptag

Question 8

(a) Beskriv Fentonreaktionen.
(b) Vilken typ av toxiska ämnen bildas vid denna typ av reaktion?
(c) Vilket är det naturliga skyddet mot de toxiska ämnen som bildas vid Fentonreaktionen (nämn
tre olika enzymer)

Answer 8

a) Vid en fentonreaktion har vi ett toxiskt ämne (t.ex paraquat) som binder syrgas och ger
upphov till hyroxylradikal. Dessa i sin tur kan binda väteperoxid och vi får då ökad oxidativ
stress och bildning av reaktiva syraradikaler (ROS). Fentonreaktionen kan ses nedan:
H2O2 + Fe2+ –> HO* + OH¯ + Fe3+
b) Reaktiva syraradikaler (ROS)
c) Vi har två olika typer av skydd mot toxiska mataboliter. Vi har ett enzymatiskt skydd och
ett icke-enzymatiskt skydd. Det icke-enzymatiska skyddet kan skydda mot antingen
reaktiva syreföreningareller fria radikaler. Den enzymatiska skyddet skyddar mot reaktiva
föreningar.
Vid fentonreaktion får vi bildning av reaktiva syreföreningar (ROS), därmed kan de
enzymatiska skydden ta hand om detta. Exempel på dessa enzymer är: CAT
Katalas, superoxiddismutas

Question 9

Cytokrom c är ett av många viktiga nyckelproteiner vid apoptotisk celldöd (särskilt vid apoptos
som beror på mitokondrieskada). Beskriv kortfattat vilken roll cytokrom c har vid apoptotisk
celldöd.

Answer 9

Cytokrom c är ett mycket viktigt protein som frisätts vid mitokondrieskador, dvs vid MPT.
Dessa i sin tur interagerar med apaf-proteiner som i sin tur kommer att akivera prokaspaser
vilket är den inaktiva formen av kaspaser. Dessa kaspaser kommer då att antingen aktivera
eller inaktivera olika intracellulära proteiner genom att hydralisera de. Detta i sin tur induceras
apoptos.

Question 10

Höga doser paracetamol kan orsaka levernekros.
A) I vilken region/zon i leverlobuli observeras denna typ av nekros? (0.5p)
B) Förklara varför nekros primärt ses i denna region/zon och beskriv översiktligt hur
leverns normalfysiologi inverkar på toxiciteten (3p)
C) Nämn ett antidot som kan användas vid paracetamolförgiftning. (0.5 p)

Answer 10

A) I den centrolobulära regionen (zon 3)
B) I den centrolobuläraregionen finns minskade glutationhalter och även ett högt uttryck av
cyp-enzymer. Paracetamols toxiska metabolit NAPQI kommer att binda proteiner då
glutationhalten sjunkit, och därmed bilda proteinaddukter vilket orsakar levernekros. Levern
har ett skydd mot NAPQI vilket är glutationkonjugat. Detta kommer att metabolisera den
reaktiva metaboliten till en icke-toxikt metabolit ifall glutationnivåerna är tillräckligt höga. Men
har vi som sagt för låga gluataionnivåer binder NAPQI proteiner och leder till levernekros
vilket är toxiskt. Med hjälp av den höga cyp-aktiviteten i denna zon kan paracetamol
metaboliseras till NAPQI av cyp2E1. Det är alltså en kombination av både låga nivåer
glutation och högt cyp-uttryck i denna zon som bidrar till nekros vid överdosering av
paracetamol.
C) N-acetylcystein

Question 11

Vissa substanser kan skada framför allt de icke-cilierade celler i terminala bronkioli vid oral
tillförsel.

Answer 11

Dessa celler innehåller CYP450 enzymer som kan aktivera substaner till reaktiva
intermediärer

Question 12

Irriterande gaser som inandas kan ge upphov till skador i olika delar av luftvägarna och lungan.
Para ihop gas med skadans lokalisation.

Answer 12

Ozon skadar Alveoler och Ammoniak skadar Övre luftvägar

Question 13

Läkemedelsbiverkningar kan ibland ha samband med genetisk variation i olika proteiner och
detta kan testas i labbet. Vilken kombination av test för genetisk variation och läkemedel är rätt?

Answer 13

Genetisk variation för CYP2D6 - behandling med kodein och snabba metaboliserare

Question 14

Idiosynkratiska läkemedelsbiverkningar, till exempel läkemedelsinducerad hepatit, har ofta
föreslagits ha samband med bildning av reaktiva metaboliter. Reaktiva metaboliter som bildas
vid metabolism av vissa läkemedel kan bilda addukter med vävnadsmakromolekyler. Vilken av
dessa addukter kan ge upphov till hepatit?

Answer 14

CYP2E1-addukt

Question 15

Aminoglykosiden gentamicin är ett antibiotikum som kan vara njurtoxisk i 15-30% av alla
behandlade fall. Beskriv hur och vart i njuren gentamicin inducerar toxicitet?

Answer 15

Aminoglykosider är polära katjoner som binder anjoniska fosoflipider i proximala tubuli och
tas upp i lysosomer. Nedbrytningen av aminoglykosider kan inte ske som den ska om
Aminoglykosider tas upp i lysosmoer. Sönderfallet av Aminoglygosider sker då via
fosfolipidos vilket leder till ackumulering av substansen. Detta ger skada i kapillärernas
endotelceller typ 1 och 2, samt leder till tubulär nekros. Det fås alltså nekros i proximala
tubuli.

Question 16

I de allmäntoxikologiska studierna i hund (en farmakologisk och metaboliskt relevant modell)
med ett nytt cancerläkemedel så noteras som första tecken på toxicitet, stegring av
leverenzymer samt dosberoende nedgång i antalet trombocyter. Dessa effekter ses vid
plasmanivåer över 50 µgh/ml.
Från 5-faldigt högre exponering observeras även dosberoende EKG förändringar och från 10-
faldigt högre exponering även tecken på nekros i lever och hjärta. All toxicitet uppvisar
reversibilitet när dosering avslutas.
De farmakologiska in vivo studierna indikerar att man behöver nå plasmanivåer om 100 µgh/ml
för att nå tydlig anti-tumoral effekt.
Du sitter nu i möte med utvecklingsteamet för att diskutera upplägget av den första studien i
människa.
a. Ge två förslag med motivering till teamet på hur observerade risker kan hanteras i den
kliniska prövningen, det vill säga hur protokollet på olika sätt kan anpassas för att minimera
risken för lever respektive cardiotoxicitet hos försökspersonerna. (4 p)
b. Resonera kring val av startdos utifrån givna data. (2 p)

Answer 16

a.1. Man bör utgå i från de observerade palmanivåerna, fför att inte överstiga de nivåer som
orsakar toxicitet. Man bör även ha tröskeldos i åtanke då toxiner kan antingen vera
deterministiskt (ha tröskeldos) eller stokastiskt (sakna tröskeldos).
2. Man bör inte heller ha en högre exponering än 4-faldigt, då man sett att 5-faldigt respektiva
10-faldigt högre exponering leder till nekros i lever samt hjärta.
b. Stardos bör väljas utifrån de plasmaniåer av substans som undersökts i studien. Man bör
även ta hänsyn till NOAEL, LOAEL och tröskeldos. Men behöver även ta hänsyn till hur hög
exponering som djuren i studien utsätts för och de effekter som upkommer, dvs nekros i
lever samt hjärta.

Question 17

Förklara begreppen ur ett genotoxikologiskt perspektiv
(a) Clastogen, (b) Depurinering, (c) Interkarlering samt (d) DSB [0.5 p per rätt svar 2 p totalt]

Answer 17

a) Clastogen är en typ av tumör
b) Depurinering är samma som basbortfall. Det kan hända att baser lossnar ifrån DNA pga
att de ej sitter hårt till DNA:t. Detta i sin tur medför till att information saknas i det område där
baser lossnat. Denna skada är en typ av Strukturella baspar förändringar, vilket är en primär
DNA skada. Depurinering sker vid celldelning.
c) Interkalering är en annan typ av primär DNA-skada. Gentoxiska ämnen kan kila in sig i
DNA och medföra till störd replikation vilket kan leda till mutationer.
d) Dubbelsträngbrott är en annan typ av primär DNA-skada och är den farligaste typen av
DNA-strängsbrott då båda strängar drabbas av DNA-strängsbrott. Det är även den mest
skadlig då cellen ej vart skadan skett och riskerar då att reparera fel. Detta tillskillnad från
enkelsträngsbrott vilket kan repareras enklare.

Question 18

Hur kan promotionen vara ett reversibelt förlopp i carcinogenesen och varför är då inte
initieringen reversibel?

Answer 18

Promotionen krävs ständig celldelning och tillväxt av celler. Det krävs även flera
exponeringar för detta steg. I detta steg fås även en ackumulerimg av mutationer. Initieringen
kräver minst en celldelning och endast en exponering för att inintieras, och är på så sätt
irreversibel.
Initiering –> Punktmutation
Promotion –> Ingen mutation

Question 19

Toxikologisk kan man dela in carcinogener i två breda kategorier: (a) Genotoxiska och (b) ickegenotoxiska carcinogener. Beskriv dessa två begrepp.

Answer 19

a) Gentoxiska carcinogener är de carcinogener som verkar stokastiskt och saknar därmed
tröskeldos. De ger alltså upphov till ppermaneta skador som för vidare till dottercellen. Är
alltså ärftlig. Gentoxiska carcinogener kan dlas in i två undergrupper, nämligen:
Direktverkande och indirektverkande carcinogener.
b) Icke-gentoxiska carcinogener verkar deterministiskt och kan på så sätt ge upphov till
mutationer utan att skada DNA och påverka avkomman.

Question 20

Vilka egenskaper avgör passagen av ämnen över placentabarriären? (för full poäng behöver 4
viktiga egenskaper nämnas och förklaras i detalj).

Answer 20

1. Ämnet behöver vara fettlösligt. Eftersom placentan är fettlöslig kan endast fettlösliga
   ämnen passera ifall det inte sker via transportörer
2. Det behöver vara en liten molekyl. Det blir svårt för stora molekyler att passera
   placentabarriären då porerna är för små för större molekyler att ta sig genom.
3. lågt log-p värde. Detta har med lösligheten att göra. För att kunna passera krävs ett så
   lipofilt ämne som möjligt vilket vi kan få ifall log-p värdet är låg
4. Ämnet ska kunna binda plasmaproteiner, t.ex albumi. Detta för att kunna få ett upptag av
   ämnet

Question 21

Vad är den detaljerade mekanismen bakom Icke-steroida antireumatiska medel & salicylaters
teratogena effekter.

Answer 21

Dessa läkemdel tillhör NSAID. NSAID verkar genom att hämma prostaglandinsyntesen.
Prostaglandiner behövs för att ductus ateriosus ska kunna stängas vid
födelsen/förlossningen. I frånvaro eller minskade nivåer prostaglandiner kommer kopplingen
mellan lungartär och aorta stängas för tidigt och detta kommer leda till syrebrist och
andningssvårigheter hos fostret

Question 22

Läkemedel som är analoger till hypofys- och hypotalamushormoner kan ha reproduktionstoxiska
effekter.

Answer 22

Ett exempel på ett läkemdel är GnRH-antagonist. Detta läkemdelen verkar genom att
hämma produktionen av GnRH i hypotalamus vilket leder till att frisättning av gonaderna (LH
och FSH) hämmas. Vi får då sänkta nivåer av dessa hormoner. För män kan detta leda til
infertilitet. För kvinnor kan det hämma ägglossningen då ingen LH-topp ses –> Ingen
graviditet.