Njurtoxicitet Flashcards
Intakt njurfunktion krävs för..
Intakt njurfunktion krävs för..
- ..bibehållen jämvikt (homeostas) i kroppen
– utsöndrar avfallsprodukter
– reglerar extracellulär vätskebalans: Vätskebalans är hårt reglerat. Reglerar BT.
– reglerar elektrolytbalans
– reglerar syra-bas balans - ..syntes & frisättning av hormoner
– erytropoietin (epo): Viktig för blodbildning av blodkroppar. erytropoietin (EPO) är ett viktigt hormon som spelar en central roll i bildningen av röda blodkroppar (erytrocyter) i kroppen.
– renin (renin-angiotensin II-aldosteron-systemet)
**Njurens funktion: Elimination och Sekretion **
Eliminera avfallsprodukter och överskottsnedbrytningsprodukter från kroppen.
Renin-angiotensin-aldosteron systemet
Renin-angiotensin-aldosteron systemet
Vid behov av renin uppfattar njuren det som blodtrycksfall eller natriumbrist
Därför filtreras mindre blod i glomerulus, detta beror på att blodtrycket är lågt, samt att vi har då mindre salt koncentration i MD. MD känner av det och signalerar med Adenosin, men även till Juxtaglomerulär celler att frisätta renin
Renin frisätts till blodbanan, där den stöter på Angiotensinogen som frisätts från levern i sin inaktiva form, (Ingen systemiskt effekt). Men den klyvas av Renin till Angiotensin I och omvandlas till Angiotensin II via ACE (Angiotensin converting enzyme), som sitter i endotel, där vi många endotel i lungor. Det säga därför att vi har mycket ACE i lungor. Men den finns även i andra ställen.
Angiotensin II leder till:
Vasokonstriktion, gör att arterioler drar ihop sig, vilket ökar motstånds resistansen och ökar BT.
Natrium retention, återupptag, Na+ tas tillbaka tillsammans med vatten. Blodvolym ökar och BT ökar.
Ökad törst, för att dricka mer och öka blodvolym och öka BT.
Angiotensin II (Potent vasokonstrareda) leder även till:
Frisättning av aldosteron, som frisätts från binjurebarken.
Aldosteron leder till Natrium retention (Natrium uttag), för att spara osmotiska partiklar, öka blodvolym och öka BT.
RAAS höja blodtrycket, där njuren styr hela kaskaden. För att det är njuren som känner av det låga BT eller natriumbrist.
Dessa effekter ökar blodtrycket i hela kroppen (Det systemiska blodtrycket)
Vi sparar mer vatten och salter
En annan viktig njure funktion är även:
En annan viktig njure funktion är även:
- ..aktivering av vitamin D3
– vitamin D3 → 1,25-dihyroxy vitamin D 3 (calcitriol)
Njuren kan aktivera Vitamin D3 till calcitriol som är viktig för benbildning.
Kalciumabsorption: Calcitriol ökar absorptionen av kalcium från tarmen, vilket är viktigt för att upprätthålla en normal kalciumnivå i blodet. Detta hjälper till att stärka benen.
Benbildning: Calcitriol spelar en viktig roll i benbildningsprocessen genom att påverka
omsättningen av kalcium och fosfat i benvävnaden.
Njurarna skapar aktiv form av Vitamin D3 (kalcitriol) när Ca2+ halterna i ECV är låga.
Vitamin D, essentiell fås via födan, för att gör till aktiverad del:
Sol ljus och magtarmkanalen krävs,
Aktiv form (parat hormon), ökar mängd Ca2+ i plasman
Vitamin D används alltså för att justera nivån Ca2+ i plasman.
Mer vitamin D, mer Ca2+ nivå
Njursvikt = vitamin D brist, en störd Ca2+ metabolism, ger darrningar och krampar för att muskler behöver Ca2+ för att kontrahera
Nefronet: den funktionella enheten
Nefronet: den funktionella enheten
På en dag filtrerar vi **190L/dag genom miljontals nefron **
**Miljontals nefron 23 mil i längd. **
Nefron är aktiv organ med med reell filtrering
Glomerulus: Blodet når glomerulus genom afferenta arterioler och filtreras i detta område. Det filtrerade blodet fortsätter genom efferenta arterioler.
Bowmans kapsel: Primärurin, som innehåller de filtrerade ämnena från blodet, samlas in i Bowmans kapsel från glomerulus.
Proximala tubuli: Primärurinen fortsätter genom de proximala tubuli, där ämnen som glukos och natrium reabsorberas från primärurinen tillbaka till blodet.
Henles slynga: När primärurinen går genom Henles slynga, skapas en gradient av koncentrationen i vätskan. Detta är viktigt för att hjälpa till att koncentrera eller späda urinen beroende på kroppens behov.
Distala tubuli: Efter Henles slynga fortsätter primärurinen genom distala tubuli. Här kan ytterligare reabsorption och sekretion äga rum, vilket hjälper till att finjustera sammansättningen av urinen.
Blodkärl: Nefronen omges av blodkärl, inklusive peritubulära kapillärer som följer med tubuli genom distala tubuli. Detta möjliggör utbyte av ämnen mellan blodet och urinen längs hela nefronen.
Nefronet: den funktionella enheten
Glomerulus
Nefronet: den funktionella enheten
**Glomerulus (njurnystanet)
- Där sker filtration
- 20 % av blodet filtreras i Glomerulus.
**Proximala tubuli
- 60-80% av primärurinen återresorberas
- ämnen transporteras från blod till filtrat (sekretion) **
**Ovan är ställen där vi har toxikologiska effekter **
Henles slynga/Distala tubuli/Samlingsrör
- finjustering av urinen mha hormonerna aldosteron/antidiuretiskt hormon (ADH)
Njuren är uppbyggd av ca 1 miljon urinproducerande nefron
Glomerulär filtrationshastighet (GFR)
**Glomerulär filtrationshastighet (GFR) **
**Vätska filtrerad från glomerulus till Bowmans kapsel per tidsenhet (~120-125 ml/min) **
GFR: 120-125 ml/min (Men det varierar med kön och kroppsstorlek)
Reglering av GFR
Reglering av GFR
**GFR= K f (GHP-CP-GOP) **
GHP påverkas av det renala blodflödet (RBF)
- finjustering av GFR mha relativ tonus mellan afferenta/efferenta arterioler
- prostaglandiner, angiotensin II
**Kf (ultrafiltration koefficient)
- area & resistans (Yta och motstånd) **
Filtrationsprocessens uppkomst : Verkande krafter på Glomerulus kapillären
1.CHP: Blodet som går igenom det Afferent arteriol har en hög tryck, då den är direkt kopplad i aorta, detta medför en hydrostatisk tryck (55 mmHg), som är riktad mot Bowmans kapsel (Ett drivande filtration tryck)
Det finns två till krafter som motverkar kraften ovan, dessa två krafter måste alltså övervinnas:
2.GOB: Blodet som går igenom det Afferent arteriol innehåller albumin (Osmotisk molekyl) som drog till sig vatten inuti arteriolen. Det kolloidosmotiska trycket är (30 mmHg). Där trycket är riktad mot arteriolen.
3.CP: Bowmans kapsel innehåller också vatten / vätska, därför har vi också ett hydrostatisk tryck. Där trycket är riktad mot arteriolen (15 mmHg)
I Bowmans kapsel har vi inga albumin molekyler, därför har vi inget kolloidosmotiska trycket.
Filtration utgörs av balansen mellan de 2 motsatta hydrostatiska trycken och det kolloidosmotiska trycket.
Alltså Nettofiltrationstrycket = 55 mmHg - (30 + 15 mmHg) = 10 mmHg, är mängd vätska vi pressar
Om blodtrycket sjuknar till ungefär 45 mmHg, skulle nettofiltrationstrycket bli 0. DVS ingen filtration, som innebär ingen njurfunktion, men vi fortfarande har blodflödet.
Filtration är funktionen inte blodflödet!!! Men blodflödet är också viktig för att kunna filtrerar så stor volym blod som möjligt.
**Ingen filtration = Ingen njurfunktion **
GHP: är det tryck som är närvarande i glomerulus, där primärurin bildas.
Afferent arteriol: Om afferent arteriol är öppen (vidgad), kommer mer blod att strömma in i glomerulus. Detta ökar det hydrostatiska trycket i glomerulus och kan öka GHP.
Efferent arteriol: Om efferent arteriol är stängd (konstriktad), minskar utflödet av blod från glomerulus. Detta kan också öka det hydrostatiska trycket i glomerulus och därmed GHP.
**Prostaglandiner fungerar som vasodilatorer i njurens blodkärl. Genom att vidga blodkärlen ökar de blodflödet till njurarna.
**Ang II är en kraftfull vasokonstriktor, vilket innebär att den orsakar sammandragning av blodkärlen och minskar blodflödet till olika delar av kroppen, inklusive njurarna. **
Sammanfattningsvis fungerar prostaglandiner som vasodilatorer och ökar blodflödet till njurarna, medan Ang II har en vasokonstriktor effekt och minskar blodflödet till njurarna.
Njuren: ett utsatt organ
Njuren: ett utsatt organ, beror på att den måste filtrerar mycket blod:
- Kraftig genomblödning
– **Njuren utgör 0.5% av kroppsmassan & 20-25% av blodtillförseln ** - Koncentrering av filtratet under passagen genom nefronet: Under passagen genom nefronet, den funktionella enheten i njuren, sker en komplex process som inkluderar både reabsorption (återupptag) och sekretion (utsöndring) av ämnen. Detta gör det möjligt för njuren att koncentrera eller späda ut urinen beroende på kroppens behov.
- Reabsorption/sekretion: Genom aktiv transport kan njuren reabsorbera ämnen som är viktiga för kroppen, som glukos, elektrolyter och vatten, tillbaka i blodet.
- sker via aktiv transport kan leda till ackumulering av ämnen
- **Metabolisk bioaktivering **
- tex γ-glutamyl transpeptidas, β-lyas, CYP450
Vilken grupp av LM som stör GFR?
COX för att prostaglandin påverkar GFR.
Några typer av njurtoxicitet
Några typer av njurtoxicitet
- Njurinsufficiens: Njursvikt
– akut njursvikt: Timmer / dagar
– kronisk njursvikt: Månader - Njurinflammationer
– glomerulonefrit: Inflammation
– interstitiell nefrit (inflammation & fibroser i tubuli): mellan celler - Njursten/kristaller
- Njurtumörer
Akut njurinsufficiens: ”akut nedsättning av GFR”
Akut njurinsufficiens: ”akut nedsättning av GFR”
Orsaker
- **Minskat blodflöde till njurarna (prerenal). **
– stoppat blodflöde i njurartärer
– minskad minutvolym (hjärta), blödning (Minskar blodtrycket)
– vätskedrivande läkemedel - **Intrarenala faktorer: Något inuti njuren **
– epitelcellsdöd (nekros)
– utfällning av kristaller: På grund av lösligheten
– glomerulonefrit & interstitiell nefrit -
Stopp i urinledare eller urinblåsa (postrenal): En stor kristall eller sten —> Njursvikt
– ex. tumörer, kristaller, prostata
Det går att leva med en njure.
Njuren: ett stryktåligt organ
Njuren: ett stryktåligt organ
-
God förmåga till regeneration: kan anpassa sig snabbt
– genom kompensatorisk cellproliferation och celladaption -
Hög funktionell reservskapacitet: Njuren kan fungera bättre än vad den gör
– **GFR kan öka med ~40-60%: Njurarna har en hög funktionell reservkapacitet, vilket innebär att de kan öka sin rena blodflöde (RBF) och filtreringshastighet (GFR) betydligt när det behövs.
– ↑ renala blodflödet (RBF) och ↑ filtrationstryck: Njurarna kan öka sin filtreringskapacitet genom att justera blodflödet och trycket i glomeruli (de små blodkärlen i njurarna), vilket ökar GFR. **
Mer blod strömmar —> Mer GFR (Ökat filtrationstryck)
..detta kan dock leda till… (Slide 14)
Kronisk njurinsufficiens: progressiv försämring av njurfunktion
Kronisk njurinsufficiens: progressiv försämring av njurfunktion (månader eller år)
**’end-stage renal disease’ **är inte enbart en funktion av den primära njurskadan, utan även relaterat till sekundära patofysiologiska processer
**– kompensatorisk ↑ RBF & ↑ filtrationstryck
→ ↑ skjuvspänning (högre tryck - Två ytor gungar mot varandra, de slits.
**Detta kan leda till ärr) → glomeruloskleros → tubulär atrofi, interstitiell nefrit & fibros **
**När njurarna upplever en ökad belastning, såsom en kompensatorisk ökning av renalt blodflöde (RBF) och filtrationstryck, kan det leda till ökad skjuvspänning på njurstrukturen. Skjuvspänning är kraften som verkar på vävnadens yta när den utsätts för tryck eller strömning, och det kan orsaka slitage och skador över tid. **
För höga nivåer av skjuvspänning kan leda till skador på njurarna och påverka olika delar av njurarna, inklusive glomeruli (njurkroppar), tubuli och interstitiell vävnad. Detta kan i sin tur leda till olika patologiska förändringar, **inklusive glomeruloskleros (hårdning av njurkropparna), tubulär atrofi (förtunning och minskning av tubuli) och interstitiell nefrit (inflammation och ärrbildning i den interstitiella vävnaden). **
Vilken del är mest påverkad av toxicitet?
Proximala tubuli
Glomerulus: filtration
Tre filtrationslager
Glomerulus: filtration
**Tre filtrationslager **
- Endotelceller (glomerulus kapillärer): Celler som bygger upp blodkärl. Dessa celler utgör innerbeklädnaden av blodkärlen i glomerulus. De har stora porer som tillåter passage av vatten, elektrolyter och små lösta ämnen, inklusive syremolekyler.
- **Basalmembran (negativt laddat elektrostatiskt filter) **
Om vi har protein i blodet, ska den stanna i blodet (Inte ska vara med i urin), är proteinet negativt laddad, vilket gör att kalix och proteinet slår ifrån varandra och proteinet stannar i kroppen. Därför filtreras positivt laddade ämne bättre. Positivt laddade proteiner finns inte så mycket.
-Basalmembranet innehåller glykoproteiner, proteoglykaner och kollagenfibrer - **Podocyter (Bowmans epitelceller): Filtrationsspringa filtration mellan celler **
-stoppar stora molekyler < albumin (67 kDa) filtreras
-β2-microglobulin (11 kDa) filtreras
Nedsatt funktion/skador i Glomeruli
Aminoglykosider
Nedsatt funktion/skador i Glomeruli
Hämmad ultrafiltration
Aminoglykosider (tex. Gentamicin): Antibiotika av gramnegativa bakterier
Har många biverkningar i njuren
– kontraherar intraglomerulära mesangialceller
→ **↓Kf & GFR **
– polykatjon som neutraliserar de negativa laddningarna i filtrationsbarriären
**Många kväve atomer i Gentamicin –> Som kan bli positivt laddade. När sådana positivt laddade ämnen ackumuleras i närheten av glomerulus kan de interagera med de negativa laddningarna i basalmembranet och skapa kristaller eller aggregat. Denna ackumulering och bildning av kristaller kan påverka filtrationsområdet och minska njurarnas förmåga att filtrera blodet korrekt. **
Laddningen är - med + blir ansamlad och högre konc. runt celler som kan påverka filtrations arean. Minskar kf (Koefficienten) och därmed GFR.
Nedsatt funktion/skador i Glomeruli
Glomerulonefrit
Tungmetaller
Nedsatt funktion/skador i Glomeruli
Glomerulonefrit
**Tungmetaller (e.g Hg 2+ , Cd 2+) **
Penicillamin (Mot reumatism)
- **kan binda till proteiner och inducera immunrespons (Agerar som hapten) **
**Cirkulerande immunkoplex fastnar i glomeruli
→ inflammatoriskt svar → frisättning av cytokiner, ROS & proteaser
→ skador på celler **
Antikroppar bildas och de bildar ROS och cytokiner (inflammatorisk svar mot infektioner – autoimmun svar)
Dessa immunkomplex kan fastna i glomeruli (det första stadiet av njurarnas filtrationssystem) och orsaka en inflammatorisk reaktion. Denna inflammation kan leda till frisättning av cytokiner, reaktiva syreradikaler (ROS) och proteaser, vilket i sin tur kan skada njurarnas celler och vävnader.
Haptener: molekyler som framkallar ett immunsvar endast när de är bundna till ett protein
