Kemisk carcinogenes Flashcards
Neoplasi:
**Neoplasi: “Okontollerad tillväxt av celler utan ändamålsenligt syfte”. Är familj av sjukdomar **
Gemensamt för denna familj av sjukdomar:
- Ärftlighet på cellulär nivå: När den delar på sig, blir dottercellen en cancercell
- Rubbad genreglering som resulterat i förlorad kontoll över differentiering och proliferation: Cellmognad och cell proliferation är ur kontroll.
Cell differentiering = Den processen i vilken en cell omvandlas till en celltyp med en specifik funktion och en unik fenotyp.
Cell proliferation = Cell delning
**Många kemiska cancerogenas är gentoxiska. **
**Ogemensamheter / gemensamheter mellan cancerogenas: **
1- Orsakar flera olika typer av sjukdomar, ex bröstcancer är olik akut leukemi.
2- **Fler stegsprocess: Frisk cell —> genomgå flera förändringar —> patient med diagnos **
3- Åldersrelaterade: Stämmer inte alltid
4- Multifaktoriella orsaker
Maligna versus benigna neoplasier
Maligna versus benigna neoplasier
■ **En avgörande skillnad: Maligna neoplaseri kan bilda metastaser **
Ibland kan namnet på neoplasin ge vägledning om den är malign eller benign:
**Maligna: Elakartad tumör **
– Utgående från bindväv: Fibrosarkom, osteosarkom
– Utgående från epitelceller: Hepatocellulära carcinom (levercancer), adenocarcinom (Körtel)
**Benigna: Godartad tumör **
– Utående från bindväv: Fibrom, Osteom
– Utgående från epitelceller: Hepatom (Lever), adenom (Körtel)
Neoplasier är multifaktoriella. Av betydelse för uppkomst av neoplasier:
Neoplasier är multifaktoriella. Av betydelse för uppkomst av neoplasier:
■ **Individrelaterade faktorer: Kopplade till individ **
Arvet (Vilka föräldrar)
**Ålder: Ju äldre, desto högre risk att Neoplasier förekommer. **
Kön
Metabolism
Immunförsvar: **Dålig immunförsvar ökar risken för Neoplasier. **
Hormon balans: Vi bör ha balans i hormoner.
■ **Livsstil- och kulturella faktorer
Rökning **
Etanol (Vin innehåller antioxidanter, vilket är bra!!!)
Kosten: Från Japan till USA. Magcancer högre i Japan. Men tarmcancer högre i USA
Reproduktion
■ Miljöfaktorer: Kemikalier,** kan vara: **
Fysikaliska: Joniserande strålning (Alfa, Beta och gamma strålning) samt UV-ljus.
Biologiska: **HIV (Virus), HPV (Humant papillomvirus) Hepatit B **
Kemiska: 1000 tals ämnen (Beror på definition).
….. som alla tre kan vara gynnsamma (minska risken för att drabbas), eller ogynnsamma (öka risken för att drabbas)
Några exempel på bevisade humancarcinogener:
Några exempel på bevisade humancarcinogener:
■ Oorganiska arsenikföreningar: I lunga, hud
■ Krom (sexvärt): I lunga
■ Sot (polycykliska aromatiska kolväten): I lunga, hud
■ Radon: I lunga
■ Solljus: I hud
■ Vinylklorid: I lunga, lever, hjärna, lymfatisk vävnad, blodbildande organ
Lunga och hud (Yrkesmässiga personal drabbas mest).
A. Frisk individ -> Patient med diagnos (ex lungcancer)
**A. Frisk individ -> Patient med diagnos (ex lungcancer)
**
Komplicerad flerstegsprocess på cellulär nivå beskriven ur ett molekylärbiologiskt perspektiv:
Frisk cell
⇩
Mutation i tumörsuppressorgen no. 1
Mutation i onkogen no. 1
Mutation i tumörsuppressorgen no. 2
Förändrat genutryck hos gen som reglerar cellcykeln
Mutation i onkogen no. 2
⇩
Malign neoplasi som bildat metastaser
** Proto-onkogener → Onkogener
Tumörsuppressorgener (ex. p53) *
Onkogen kan driva på ökad celldelning, t.ex mutationer kan uppstå på onkogener RC för olika tillväxtfaktorer. **Om vi får en mutation i genen som ger upphov till RC, gör att RC är alltid aktiv även utan ligand. **
Tumörpresseror: Proteiner som är normalt involverade i försvar. **P-53 spelar en viktig roll i att kontrollera celldelning och inducera celldöd. **
**Tumörsuppressorgener (p53) ska vara aktiverad i en mogen cell (Vid skada —> Cellen pågår självord)
Onkogener ska vara inaktiverande vid mogen cell. MYC, RAS är ex på Onkogener. **
**Mutationer inaktiverar p53 och aktiverar Proto-onkogener till Onkogener **
När p53 är inaktiverad, kan celler med skadade DNA eller andra avvikelser i sina gener undkomma normal kontroll.
Likaså kan mutationer i proto-onkogener, de gener som normalt reglerar celldelning och celldifferentiering, omvandla dem till onkogener. Onkogener som är muterade kan bli permanent aktiva och främja onormal celldelning, vilket i sin tur kan leda till cancer.
B. Frisk individ -> Patient med diagnos (ex lungcancer)
B. Frisk individ -> Patient med diagnos (ex lungcancer)
Kemikalie-inducerad cancer som den **kan beskrivas i en kursbok i toxikologi: **
Tre viktiga steg:
**– Initiering fas: Första kritisk mutation, nödvändigt steg **
**– Promotion: Något annat än en mutation (= epigenetisk händelse). **
**– Progression: Komplicerade genetiska förändringar/mutationer, nödvändigt steg **
Frisk cell —> genomgår:
A)** Initiering (Första kritiska mutation som kan vara nedärvd) —> Kan förvärvas** –> Slump och mutagena ämne. Initiering är den första kritiska mutationen som kan vara ärftlig, förvärvad under livet eller orsakad av slumpen och mutagena ämnen.
—>
B) **Promotion: Vi har en koloni av initierade celler ex. på grund av upp eller nedreglering av genuttryck (Handlar inte om mutationer) **
—>
C) Progression: Patient med diagnos (Tidig diagnos)
Kännetecknas av instabil Karyotyp (kromosomuppsättning). Samt förlorad kontroll över cellmognad och celldelning
SKILJA MELLAN ur ett molekylärbiologiskt perspektiv och i en kursbok i toxikologi
“HALLMARKS OF CANCER”: 10 STYCKEN (NÄMNDA I ALLA MODERNA TOXIKOLOGIBÖCKER)
Lär dig hälften
“HALLMARKS OF CANCER”: 10 STYCKEN** (NÄMNDA I ALLA MODERNA TOXIKOLOGIBÖCKER) **
**Lär dig hälften **
Egenskaper hos cancerframkallande ämne och Förmågor en normal cell måste förvärva för att bli en cancercell:
1- Elektrofilt ämne direkt eller efter metabolisk bioaktivering – bildar DNA och proteinaddukter: måste undgå suppressorer
2-** Genotoxisk -> mutationer på DNA eller kromosomnivå: Måste upprätthåller proliferativ signallering **
3- Påverkar DNA-reparation och ger upphov till genomisk instabilitet: Måste ha Genomisk instabilitet och mutation
4- Inducerar epigenetiska förändringar (DNA-metylering, mikroRNA, histonmodifieringar): Måste aktivera invasion och metastas
5- **Inducerar oxidativ stress: Måste inducerar angiogenes **
6-** Inducerar kronisk inflammation: Måste ha Tumördrivande inflammation **
7- **Är immunosuppressivt: Måste undvika immunförsvaret **
8- Modulerar receptor-medierade effekter: Måste motstå celldöd
9- **Orsakar immortalisering: Måste ha obegränsad celldelning **
10- Ger ökad celldelning, minskad celldöd, eller påverkar tillgång på näring: måste Förändra energibalansen i cellen
KLASSIFICERING AV KEMISKA CARCINOGENER KAN SKE PÅ FLERA OLIKA SÄTT
KLASSIFICERING AV KEMISKA CARCINOGENER KAN SKE PÅ FLERA OLIKA SÄTT
- **Efter vilken fas av tumörutvecklingen de påverkar (Initiering fas, Promotion och Progression) **
- **Efter verkningsmekanism **
- **Om de kräver metabolisk bioaktivering eller ej **
- **Om de är bevisade humancarcinogener eller ej **
- Den bredaste definitionen gör att vi kan hävda att omeprazole är cancer framkallande
- Utifrån vilken fas av tumörutvecklingen de påverkar
- Utifrån vilken fas av tumörutvecklingen de påverkar
■ **Komplett carcinogen: Ämne som påverkar initiering, promotion & progression (dosrelaterat – Beror på dosen)
Låga doser —> initiering (kanske tröskeldos saknas)
Höga doser —> promotion & progression **
**Flesta genotoxiska cancerogenas är komplett carcinogen. **
■ Initiator: Ämne som bara framkallar den kritiska mutationen under initiering (Oberoende av dos). Låg dos komplett cancerogenas.
■ **Promotor: Ämne som sätter igång klonal expansion av initierade celler (ett icke-mutagent ämne) **
**Icke-genotoxisk carcinogen= Epigenetisk carcinogen **
T.ex: Fenobarbital och Dietylstilbestrol
■ Progressor: Ämne som får en initierad cell att bli malign. Hög dos komplett – och vissa mineraler och fibrer
EX: Krokidolit = Blå asbest
- Verkningsmekanism:
- Verkningsmekanism:
**Två huvudgrupper **
■ **Genotoxiska carcinogener **
– **Vissa av dessa anses sakna tröskeldos = Alla doser över noll ger ökad cancerrisk **
■ **Icke-genotoxiska carcinogener (= epigenetiska carcinogener)
– Anses ha tröskeldos = Ingen ökad cancerrisk vid soser under tröskeldosen **
Avgörande skillnad är riskbedömningen (Tröskeldosen)
■ Icke-genotoxiska carcinogener (= epigenetiska carcinogener), delas in i:
1- Promotorer:
Framkallar inflammationen (Är nyttigt för immunförsvar)
**Framkallar selektiv celltillväxt **
**Inducerar metaboliserande enzymer (CYP1A1 t.ex —> Aktiverar reaktiva ämne) **
2- Cytotoxiska ämnen:
Framkallar kompensatoriska cellnybildning (I vissa vävnader)
**DNA fragmentisering via aktivering av endonukleaser (Genom att öka Kalcium nivåer) **
**3- Tillväxtfaktorer **
4- Immunsuppression
- Om de kräver metabolisk bioaktivering eller ej
- Om de kräver metabolisk bioaktivering eller ej
■ **Behöver inte genomgå metabolisk bioaktivering via Fas I eller Fas II- reaktioner **
– **Modersubstansen är cancerframkallande **
– I allmänhet genotoxiska (Direktverkande)
■ **Procarcinogener (Indirekta carcinogener) kräver metabolisk bioaktivering via Fas I eller Fas II- reaktioner **
– **Metabolit är cancerframkallande (Inte moder) **
– Ofta genotoxiska
– Flertalet kemiska carcinogener är procarcinogener
– CYP1A1 är ofta inblandad i bioaktiveringen av procarcinogener
- Bevisad humancarcinogen eller ej
- Bevisad humancarcinogen eller ej
■ International Agency for Research on Cancer (IARC, ett WHO-organ)
– **Grupp 1: Bevisade humancarcinogener. Här har vi cytostatikum t.ex. **
– **Grupp 2A: Sannolika (probable) humancarcinogener: 1 epidemiologisk studie och flera djurcellers studie. **
– **Grupp 2B: Möjliga (possible) humancarcinogener: Inga epidemiologiska studier. Men djur studier visar. Allra flesta kemikalier finns här. **
– Grupp 3: Går ej att klassificera
– Grupp 4: Ej cancerframkallande hos människa
IARC: Frankrike. Vetenskaplig institution som sorterar ämnen om som är cancerframkallande. IARC (International Agency for Research on Cancer) är en vetenskaplig institution baserad i Lyon, Frankrike, som är specialiserad på att utvärdera och klassificera ämnen, exponeringar och situationer som har samband med cancerutveckling. Dess huvudsakliga uppgift är att bedöma vetenskapliga bevis för cancerframkallande förmåga hos olika ämnen och att utfärda klassificeringar baserat på sina resultat.
“Yrkesmässig exponering” i försäkringssammanhang refererar vanligtvis till exponeringen för vissa risker eller faror som är förknippade med ett specifikt yrke. Detta koncept är ofta relevant när det gäller försäkringspolicyer och prissättning. Försäkringsbolag tar hänsyn till yrkesmässig exponering när de bedömer risken för olyckor, skador eller andra händelser som kan inträffa i samband med ett visst yrke.
- Den bredaste definitionen skapar ofta kontroverser i riskbedömningen
- Den bredaste definitionen skapar ofta kontroverser i riskbedömningen
“**En kemisk carcinogen är ett ämne som ökar tumörincidensen och/eller förkortar latenstiden för tumöruppkomst hos människa och/eller försöksdjur” **
**Bred definitionen tar inte hänsyn till: **
1- **Typ av neoplasi (Elak (Manlig) eller godartad?) **
2- **Art (Species): Människa (Epidemiologiska studier (Mer bekymrad om det är bevisad hos människa) eller djur) **
3- **Potens: (TD50 dos = 1 mg är värre än TD50 = 10000) **
4- **Latenstid: Månader är värre än år **
Latenstid beskriver tiden mellan exponering för en skadlig faktor och när en effekt eller sjukdom utvecklas.
5- **Verkningsmekanism: Mutationer (Är värst) eller epigenetisk händelse **
Mutationer är värst för att tröskeldos saknas. Ämnen som ger upphov till mutationer kräver endast låga doser.
Hur studera om en kemikalie är cancerframkallande eller ej?
**Hur studera om en kemikalie är cancerframkallande eller ej? **
■ Genom epidemiologiska studier (Väger mer – Vi vet) där exponerade grupper av människor jämförs med icke-exponerade grupper av människor
**Nackdelen är att de tar tid och är dyra. **
■ Genom cancerstudier på försöksdjur (Vi antar)
Nackdel: Etisk skäl
Cancerstudier på försöksdjur enligt Guideline
**Cancerstudier på försöksdjur enligt Guidelines **
■ **Åtminstone 2 olika djurslag **(ofta råttor ena och möss andra)
■** Minst 50 hanar + 50 honor/dosgrupp **
■ Minst 3 olika doseringar + kontrollgrupp som bara får vehikel
■ Kontinuerlig exponering under 24 månader (råttor) eller 18 månader (möss)
■ **Omfattande patologi och histopatologi **
**2 års exponering **
Alla LM utförs inte ovan, det beror på tid (bekämpningsmedel måste ha denna studie)
P-piller också för att de användas länge.
