Tenta 2023-08-15

Question 1

Ett av följande påståenden om dos-responssamband är falskt. Vilket?

Answer 1

Gäller på individnivå

Question 2

En av följande kombinationer av påståenden gäller fullt ut då idiosynkrasi föreligger. Vilken?En av
följande kombinationer av påståenden gäller fullt ut då idiosynkrasi föreligger. Vilken?

Answer 2

Kan förklara methemoglobinreduktasbrist, (ii) Ligger ofta bakom ADR typ B, (iii)
Mutationsfrekvensen i befolkningen är under 1 %

Question 3

Toxiska ämnen kan interagera med målmolekyler i cellerna på olika sätt. Vilken är den mest
betydelsefulla typen av interaktion för ämnen som ger upphov till fibroser och nekroser, och vilken
typ av målmolekyl är det då som ämnet kan ha interagerat med?

Answer 3

Vid interaktionen binder ett sig det toxiska ämnet kovalent till ett nukleofilt site i
målmolekylen (ex ett protein).

Question 4

Vilken av följande kombinationer bidrar till att underlätta för att en måldos uppnås för ett toxiskt
ämne?

Answer 4

Metabolisk bioaktivering och enterohepatiskt kretslopp.

Question 5

Vilket av följande påstående är mest korrekt vad gäller den toxikologiska riskbedömningen?

Answer 5

Bygger på toxdata från bland annat allmänna och specifika toxtester.

Question 6

När man uppskattar hur stor en hälsorisk är vid en viss given exponering, uttrycker man den
oftast både på individnivå och på populationsnivå. Om riskökningen är i storleksordningen 3 x 10
till följd av att man exponerats för ett cancerframkallande ämne via kosten innebär detta att:

Answer 6

Risken på populationsnivå är 3 extra fall per 100 exponerade (vid livstidsexponering).

Question 7

Upprepade doser av aktivt kol vid akut intoxikation ges i första hand för att:

Answer 7

Påskynda utsöndringen av ett systemtoxiskt ämne med enterohepatiskt kretslopp.

Question 8

Vilken kombinationsbehandling är i första hand aktuell vid en överdos av Fentanyl?

Answer 8

Dopamin (eller adrenalin), diazepam, naloxon och glukos.

Question 9

Genmutationer kan uppkomma på många olika sätt, och ofta krävs att tröskeldos passerats för att
mutationen ska uppkomma. Det gäller exempelvis om det är ett DNA-polymeras som är
målmolekylen för det mutagena ämnet. Vad leder ett icke-fungerande DNA-polymeras till?

Answer 9

Felaktig replikation.

Question 10

Comet assay och HPC-DNA-repairtestet är två av många olika korttidstester för att registrera
genotoxicitet av potentiella läkemedelskandidater. Vilken typ av effekter registreras i dessa
tester?

Answer 10

Primära DNA-skador.

Question 11

IARC är ett expertorgan inom WHO som klassificerar kemikalier i olika kategorier utifrån den
kunskap man har om dess eventuellt cancerframkallande egenskaper från epidemiologiska
studier och/eller cancerstudier på försöksdjur. IARC anser att doxorubicin, ett cytostatikum, tillhör
kategori 2A. Vad innebär denna klassificering?

Answer 11

Att doxorubicin är en sannolik humancarcinogen eftersom det finns flera epidemiologiska
studier som visat detta, liksom flera cancerstudier på djur.

Question 12

2 En av följande egenskaper gäller inte för en så kallad epigenetisk carcinogen. Vilken?

Answer 12

Orsakar cancer genom att inducera basparsutbyten.

Question 13

Erytropoitein (EPO) är ett viktigt hormon vars produktion kan störas av vissa toxiska ämnen.
Vilket är målorganet för ett ämne som stör produktionen av EPO?

Answer 13

Njuren.

Question 14

Det är inte alldeles ovanligt att läkemedel kan framkalla mer eller mindre allvarliga biverkningar i
form av nefrotoxicitet. Vilken är den vanligaste formen av läkemedels-inducerad
njurpåverkan/toxicitet?

Answer 14

Akut njurinsufficiens.

Question 15

Vilket av följande påståenden om ROS är falskt?

Answer 15

Detoxifieras av cytokrom c.

Question 16

Förhöjd intracellulär kalciumjonkoncentration i cytoplasma kan på sikt leda till celldöd. Normalt
sett ska denna koncentration vara mycket lägre än den extracellulära
kalciumjonkoncentrationen. Hur mycket lägre?

Answer 16

10 000 gånger.

Question 17

Förklara kort varför ett deterministiskt och ett stokastiskt verkande gift hanteras på olika sätt i
riskbedömningssammanhang.

Answer 17

Detta beror på att desterministiskt verkande gift har en tröskeldos, alltså finns det en
tröskeldos som måste uppnås för att toxicitet ska framkallas och därav även en konkret
mängd av giftet att jobba i riskbedömningen. För stokatiskt verkande gift så finns ingen
tröskeldos och alla doser över 0 antas öka risken för toxicitet. Alltså är den enda säkra risken
alla doser under 0 och därför finns inte heller någon konkret mängd att jobba med i
riskbedömningen av giftet.

Question 18

Ge exempel på ett allmänt toxtest, och ange då exponeringstidens längd för detta test samt även
hur testet är designat.

Answer 18

Ett exempel på ett typ av allmän toxtest är toxtest för akuta toxiska effekter. De här är bland
de första toxtesten som utförs och informationen härifrån används för att designa mer
komplicerade toxtest och alla läkemedelskandidtaer genomgår denna typ av toxtest.
Syftet för toxtest för akut toxicitet är att: samla ihop grundläggande toxikologisk information
inför en fördjupad toxicitetsprövning.
- Här undersöks alltså akuta toxiska effekter efter en engångstillförsel
- Man har få försökjsdjur med man undersöker flera exponeringsvägar
- Efter 14 dagars observationstid så avlivas samtliga försöksdjur
- Samtliga försöksdjur obduceras sedan (undersöks)

Question 19

Gentoxtester är oftast snabba, enkla och billiga tester att genomföra. Det förklarar delvis varför
gentoxtester är bland de första toxtester som genomförs under den prekliniska
säkerhetsvärderingen av en läkemedelskandidat. Ange två ytterligare skäl till varför de
genomförs så tidigt under den prekliniska säkerhetsvärderingen.

Answer 19

Anledningen till att det är en av de första gentoxtester är bland de toxtesterna som utförs är
också för att det finns ett väldigt nära samband mellan mutationer och genotoxicitet och
cancerframkallning och tumörutveckling och genetiska sjukdomar. Därför vill man då
helst inte att en läkemedelskandidat förknippas med någon typ av toxicisk effekt överlag men
i vart fall inte genotoxicitet eftersom det kan öka risken för cancer utveckling.
(menar inte att det är direkt samband mellan de jag har tagit upp men man ser att de finns
nära samband mellan de)
En annan anledning är också ifall en substans testar positivt i gentoxtest så kan man fånga
upp denna typ av toxicitet innan de går vidare i prekliniska-/ kliniska undersökningar i
(människor). Man kan då redan här avvisa denna läkemedelskandidat och inte gå vidare
med den i utveckling.

Question 20

Hur beräknas cancerrisker vid lågdosexponering för genotoxiska carcinogener som antas sakna
tröskeldos?

Answer 20

Cancerrisker för lågdosexponering av genotoxiska carcinogener som antas sakna tröskeldos
beräknas genom att man utgår ifrån dosresponskurvor i förhållande där man undersökt för
högdosexponering. Det här beror beror på att det saknas en tröskeldos vilket innebär att alla
doser över 0 då egentligen innebär en ökad cancerrisk och därför kan man inte heller göra
studier för lågdosexponering. Här kommer toxikologins svarta låda in, inom denna “ram” så
vet vi inte hur giftets verkar vid lågdosexponering och därför extrapolerar man fram en kurva
från högdosexponeringens kurvan. Det värdet vi får vid extrapoleringen blir alltså vårt
beräknade riktvärde som också kallas för VSD, vitrually safe dose. Den här dosen bör
inte överskridas.

Question 21

Beskriv den specifika behandlingsgången vid en paracetamol-inducerad intoxikation.

Answer 21

• Eventuell ventrikeltömning
• Upprepade doser av aktivt kol (för att binda upp substansen). Eftersom antidotet injiceras
• Korrigera syra-bas balans & eventuell hypoglykemi
• Ge antidotet NAC, N-acetylcystein (erhåller max effekt efter ca. 6-8 h)
• Följa upp lever- och njurstatus (hälsotillstånd), koagulationsfaktorer, näringsstatus m.m.
• Eventuell levertransplantation

Question 22

Vilket ämne är farligast, läkemedel A med ett LD på 10 mg/kg kroppsvikt och ett ED på 5
mg/kg kroppsvikt, eller läkemedel B med ett LD på 6 mg/kg kroppsvikt och ett ED på 1
mg/kg kroppsvikt? För att få poäng måste du kortfattat motivera ditt svar.

Answer 22

Det krävs en högre dos av läkemedel A för att uppnå farmakologisk effekt hos 50 % av en
population. Det skulle få mig att tänka läkemedel B är ett säkrare läkemedel eftersom det
kräver en lägre dos för att uppnå farmakologisk effekt hos 50% av en population (den är alltså
mer potent). Dessutom så har läkemedel B ett större terapeutiskt index, TI, som talar om hur
brett det terapeutiska förnstret är. Ju breddare terapeutiskt fönster desto högre doser krävs
för att komma upp i toxiska doser som ger upphov till toxiska effekter. TI beräknas genom att
LD /ED .
En typ av säkerhetsmarginal alltså.
Läkemedel A: TI: LD /ED → 10 mg/kg / 5 mg/kg = 2
Läkemedel B:TI: LD /ED → 6 mg/kg / 1 mg/kg = 6
Det farligaste ämnet är alltså läkemedel A.

Question 23

Gulsot/ikterus visas hos humana patienter som bland annat gulnande ögonvitor och hud.
a) Namnge den toxiska manifestationen i levern som är den mest troliga orsakande faktorn
bakom symptomen? (0,5 p)
b) Vilka aspekter av normal leverfysiologi är påverkade och på vilket sätt? (1,5 p)
c) Vilka konsekvenser, ur ett toxikologiskt perspektiv, kan denna åkomma ha för individen? (1 p)

Answer 23

a) Cholestas. Bilirubinet transporteras till cirkulationen och utsöndras via njurarna i urinet.
Därför ser man de här symptomen som gulnad av huden och ögonvitor, eftersom de är högre
nivåer av bilirubin i plasma. Andra vanliga symptom är mörk urin och ljus avföring vilket
också här beror på att bilirubin som ger avföringen dess mörka färg istället utsöndras via
njurarna med urinet vilket då gör urinet mörkare.
(I vanliga fall utsöndras bilirunin med gallan).
b) Vid cholestas så har man ett minskat gallflöde (volym). Man får en ökad absortion till
hepatocyter, minskad sekretion till galla och ökad reabsorption av metabola produkter genom
cholepatisk shunting.
(Beror oftast på förändringar av transportprotein involverade).
Det beror oftast på förändringar i transportprotein, bl.a. MDRT i hepatocyter.
c) Detta kan leda till en ökad ansamling av toxikanter i heppatocyterna och en förändrad
transport av ämnen som vanligtvis utsöndras med galla, exempelvis bilirubin. Dessa ämnen
transporteras istället till cirkulationen.

Question 24

Ett histopatologiskt fynd i CNS efter exponering för akrylamid är multipla axonala svullnader.
Ange namnet på den toxiska manifestationen och beskriv detaljerat varför man ser den här typen
av avvikelser från normalfysiologin/morfologin

Answer 24

Den toxiska manifestationen man ser är axonopatier. Axonet degenereras från
axonterminalen upp mot soma.
Toxikanten kan leda till skada på axonet genom att direkt påverka cellmembranet eller genom
att indirekt påverka mikrofilament i cellen men båda skeenden leder allt som oftast till
wallerisk degeneration.
Skadan i axonet leder till en förändrad Ca -homeostas, vilket leder till ett utflöde av Ca2+ från
ER (Endoplasmatiska retikulim) till det extracellulärarummet, där kommer endogena
proteoaser aktiveras som då slutligen proteolyserar axonet. Axonet degenereras alltså från
axonterminelan och fortsatt vidare upp mot soma, det här leder till ansamling av
neurofilament i axonet (distalt) vilket då leder till den hära axonala svullnaden som man kunde
se, som man inte ser i normalfysiologiska axon.
*(I PNS kan schwannceller främja regeneration, men inte oligodendrocyter CNS).