Toxikologisk riskbedömning och säkerhetsvärdering Flashcards
Ordet Risk är central
Ordet Risk är central
Risk i tox. handlar om sannolikhet och konsekvens.
Risk handlar om sannolikheten att en exponering för ett ämne kommer att leda till en negativ hälsoeffekt.
Konsekvens är negativ adverse hälsoeffekt
Konsekvensen är ett synonym till fara (Hazard)
Skillnad mellan risk och Hazard?
Risk handlar om sannolikhet
**Fara är ett potentiellt skadligt tillstånd eller händelse. **
LM toxikologi och livsmedelstoxikologi (Skillnad):
**LM toxikologi: **
Det görs säkerhetsvärdingar
**Stark fokus på nytta –> Bota eller göra sjukdomen mindre jobbig
Farmakologiska doser (Överdoser även)
Frivilliga exponeringar (Sjukdom —> LM). Alltså att vi intar LM för att behandla sjukdomen. **
**Livsmedel: **
**Toxikologer gör riskbedömningar och riskvärderingar
Fokus på fara (Hazard)
Låg dos exponeringar (Nära 0 doser)
Ofrivilliga exponeringar (Utsatt av gift). Föroreningar i livsmedel kan vi bli utsatta av ofrivilligt, kan vara kemiska ämnen eller växtgifter. **
Hela “Processen”
§ Riskbedömning: Där vi hittar toxikologi uppgift.
Riskbedömning - syfte:
1- Vilka toxiska effekter (Negativa hälsoeffekter) är förknippade med kemikalie A (LM kandidat)? **Identifiera ämnets toxikologiska profil. **
2- **Att uppskatta sannolikheten att exponerade individer/grupper drabbas av de toxiska effekterna vid given exponerings dos. Ovan är expert uppgift. **
§ Riskvärdering
Riskvärdering-syfte:
1- Att svara på frågan (Är den i riskbedömningen uppskattade hälsorisken acceptabel eller ej?). Man tar ställning
Ovan är inte nödvändigtvis en expert uppgift.
2- För vem? (Bör arbetarna exponeras?)
3- Varför? Varför inte?
Om den inte är acceptabel eller ej, beror på negativa aspekter mot positiva aspekter
**Negativa:
**ADR/Toxicitet (LM biverkningar)
Miljöpåverkan (Hormoner, diklofenak och antibiotika) **
Försämrad livskvalité / oro
Positiva:
**Bot/lindring (Biverkningar är acceptabla så länge vi får effekt)
Ekonomiska tillväxt: Samhälle under uppbyggnad tolerera utsläpp för ekonomins skull (Arbetes tillfällen). **
Samhällen under uppbyggnad ofta tolererar utsläpp för ekonomins skull. Detta beror på att utsläpp ofta är en nödvändig konsekvens av ekonomisk aktivitet. Till exempel kräver tillverkning av varor och tjänster ofta energi.
Vi kom fram till att den är oacceptabel
§ Riskhantering
Riskhantering – Risk management – syfte:
1- Att eliminera /reducera oacceptabel höga risknivåer = Handlar om att minska dosen
Förbud är det mest man kan göra (Bly i bensin t.ex.). Bly i bensin var förbudet en av de viktigaste faktorerna som ledde till en minskning av blyhalten i luften.
**Förbud (Gäller livsmedel) eller avregistrering (Gäller LM) **
Recept / licens / Narkotika klassen (Då styr man upp handlingen av detta ämne). Dessa bestämmelser är utformade för att skydda allmänheten från de potentiella riskerna med missbruk och beroende av narkotikaklassade läkemedel.
**Substitution: Byta en farlig LM till mindre farlig. Barbiturater — > Bensodiazepiner —-> SSRI **
Hanteringsföreskrifter
Barbiturater är dock förknippade med en hög risk för missbruk och beroende, och de kan vara dödliga vid överdosering.
Bensodiazepiner är mindre farliga än barbiturater, men de kan också vara beroendeframkallande.
SSRI är inte beroendeframkallande och de har inte samma risk för missbruk som barbiturater eller bensodiazepiner.
Säkerhetsvärdingar av LM innehåller alla tre ovan (Riskbedömning, Riskvärdering och Riskhantering)
§ **Riskupplevelse/riskkommunikation: De som forskar på det är psykologer och beteendevetare **
Gräns och riktvärden: Vi kan inte förbjuda radon i H2O, men vi kan se till att halterna hålls.
Radon är en radioaktiv gas som finns naturligt i berggrunden.
Radon är en cancerframkallande substans. Exponering för radon kan öka risken för lungcancer.
I Sverige har vi gränsvärden för radonhalten i dricksvatten.
Gräns-värde: Högsta tillåtna halt / dos får inte överskridas. Måste ligga under gräns-värdet.
Ex.: Nivågränsvärden i arbetsmiljö —> Över CO2 —> Lämna rummet.
Om CO2-halten i ett rum överstiger detta värde ska arbetstagaren lämna rummet. Detta för att undvika hälsorisker, till exempel huvudvärk, trötthet och koncentrationssvårigheter.
**Riktvärde: En halt/dos som inte bör överskridas. Rekommenderad. **
Ex.: Acceptabla dagliga intag via kosten, t.ex. LM i dricksvatten och kost.
ADI-värden: Acceptabla dagliga intag.
RDI (Rekommenderad dagliga intag)
Riktvärde är tusengånger lägre än gränsvärde.
Riskbedömningen utgör den vetenskapliga grunden för riskvärderingen/säkerhetsvärderingen
Riskbedömningen utgör den vetenskapliga grunden för riskvärderingen/säkerhetsvärderingen
Riskbedömningen delas upp i två steg:
Steg 1: Riskidentifiering:
1A: **Identifiering & beskrivning av toxicitetsprofil **
**Bygger på data från: **
Exponerade grupper av människor (Human data) från epidemiologiska studier **
Tox. studier på försöks djur = allmänna och specifika tox. tester (In vivo tox.)
Tox. studier på cell kulturer (in vitro tox.)
Studera struktur aktivitets samband: Kemiska strukturer och egenskaper i aktivitet —> Vilka toxiska effekter kan vi förvänta oss (In silico tox. – datorer**). Detta väger minst för att det är för att minska antal kandidater
Kunskapsluckor? För alla även B och C
Vad vet vi?
Vad antar vi?
Studiens kvalité? (GIGO-faktor: Garbage in Garbage out) för att allt som finns i vetenskapliga artiklar är inte sant. Man måste utvärdera vid användning av vetenskaplig litteratur.
Först börja vi med:
Människa
Råtta
Cell
**1B: Fastställande av dos-effekt & dos-responssamband **
Dos-respons: Allt eller intet på populationsnivå (Föregående föreläsning)
Vi vill veta doser:
—> TD50
—> LD50
—> NOAEL
—> LOAEL
—> Tröskeldos eller ej? Om tröskeldos ange intervallet
**1C: Exponeringsanalys (Dosen) **
Hur mycket får de i sig (Dosen)
Hur? Biotillgänglighet kan variera på hur det exponeras (Inandning, via munnen eller injektion)
Hur ofta?
Hur länge?
Hur många exponeras? —> Riskgrupper i befolkningen
Exponering för miljögifter under graviditet och för fertila kvinnor kan vara skadligt för både fostret och den blivande modern.
**Steg 2: Riskuppskattning **
**Uppskattning av hur stor sannolikheten är att exponerade grupper skall drabbas av negativa hälsoeffekter vid given exponering
Nu har vi data från 1A + 1B + 1C **
**Lätt: Respons-dos: Om ämnet har tröskeldos **
Respons: Sannolikhet = risknivå för Leverskada
Om 1C över tröskeldos —> Hög leverskada 20% t.ex.
**Svårt: Omöjligt (Om ämnet saknar tröskeldos) **
ex. Genotoxisk ämne —> Ökad risk för lungcancer
Respons: Sannolikhet = Risknivå för lungcancer
IC högre än 0
Allt högre än 0 ger ökad risk för lungcancer. Om det inte finns ett tydligt fastställt tröskelvärde, kan man anta att varje dos, även de mycket låga, ökar risken för lungcancer.
Extrapolerar från höga doser till låga
The black box of toxicology: Dos-respons kurvan vi antar för att vi saknar tröskelvärde. Hänvisar till den del av dos-responskurvan där det finns osäkerhet eller brist på information om tröskeldosen. Ofta är det svårt att fastställa exakt var tröskeln ligger, och därför måste säkerhetsfaktorer användas för att skydda människor från potentiella risker. Det innebär att man antar att även låga doser kan ha en viss risknivå för en biverkning
Exempel på riskuppskattning
Exempel på riskuppskattning
Utifrån epidemiologiska och/eller djurexperimentella data konstrueras en dos-responskurva – ur denna avläses att den uppskattade risken vid given exponeringsnivå är:
1 x 10^-5
Y-axeln: Respons = Sannolikhet = Risknivå
X-axeln: Dosering (exponeringsnivå)
Risk på individnivå: + 0.001% vid livslång exponering
Risk på populationsnivå: 1 extra fall/100 000 exponerade/70 år
Under tröskel dos = ingen skada
Över = Skada
Men för ämnen som saknar tröskeldos = Allt över 0 ger toxicitet
En anläggning i en ort i Sverige hade utsläpp av cancer framkallande ämnen.
Utifrån epidemiologiska och/eller djurexperimentella data konstrueras en dos-responskurva – ur denna avläses att den uppskattade risken vid given exponeringsnivå är: 1 x 10^ -5
Samma sak som 0.00001 = 0.001%
Lungcancer på Individnivå: 2% + 0.001% = 2.001%
Populationsnivå: 1 extra fall / 100 000 exp.
Om det finns en extra risk på 0.001% för lungcancer på individnivå på grund av exponering för ämnen med lukter, innebär det att på populationsnivå skulle det vara ett extra fall av lungcancer per 100 000 personer som exponeras för dessa ämnen. Detta är en mycket liten ökad risk på populationsnivå.
Vetenskapliga riskuppskattningar & Säkerhetsvärderingar bygger
**Vetenskapliga riskuppskattningar & Säkerhetsvärderingar bygger inte enbart på fakta utan även på: **
§ Viss osäkerhet
§ Extrapoleringar
§ Antaganden: Antar ett tröskeldos. The black box of toxicology. Hos råtta antar vi att det speglas på människor.
Antagandet om att effekterna som observeras hos djur, såsom råttor, speglas på människor är en försiktighetsåtgärd. Det finns dock vissa skillnader mellan djurs och människors biologi och metabolism som kan göra detta antagande komplicerat.
Mediciniskt baserade rikt- och gränsvärden utgår i allmänhet från den toxikologiska riskbedömningen
Mediciniskt baserade rikt- och gränsvärden utgår i allmänhet från den toxikologiska riskbedömningen
§ För ämnen med tröskeldos:
Riktvärde = NOAEL /osäkerhetsfaktor (ofta 100)
§ För ämnen utan tröskeldos:
Riktvärde = VSD* som ger acceptabel risknivå
**Riktvärde för ämne som saknar tröskeldos (ex. Genotoxiska carcinogener) **
1- **Börja med att definiera acceptabel risknivå **
Acceptabel risk nivå 1*10^-6 för cancer framkallande ämnen i mat
2-** Ta fram data från 1A och 1B **
Respons = sannolikhet = risknivå
VSD är i X-axel
***virtually safe dose **
**För att avläsa riktvärde: Definiera Y (1*10^-6) —> Gå till X-axel som är VSD **
Räkna cancer risken —> Gå till Y-axel
Den toxikologiska / prekliniska säkerhetsvärderingen
Den toxikologiska / prekliniska säkerhetsvärderingen utgör ett nödvändigt och viktigt underlag inför godkännandet av ett blivande läkemedel:
§ Vissa egenskaper kan endast bedömas genom toxikologiska tester (ex. gentox, cancer, embryotox/teratogenicitet & reproduktionstoxicitet)
§ Redan innan fas 1-prövningen krävs relativt omfattande toxikologisk information utöver informationen från den s.k. säkerhetsfarmakologin
§ Inför fas II prövningen krävs ytterligare tox. studier, liksom inför fas III-prövningen och innan ett läkemedel kan godkännas och marknadsföras.
Riskbedömning och säkerhetsvärdering är viktig för LM kandidat
