Levertoxicitet Flashcards
Leverns normalfysiologi
Leverns normalfysiologi
- Metabolism: viktig vid reglering av nyttjande av kolhydrater, fett och protein samt transformation av xenobiotika (Kroppsfrämmande). Intoxikation betyder förgiftning, eller överdosering av en eller flera substanser med toxiska effekter.
- **Sekretoriska och exkretoriska funktioner **
– Syntes och utsöndring av galla - Vaskulära funktioner: lymfa
– 80 % av kroppens lymfa bildas i levern
Största organ, vägar 1kg.
Behöver vara stor för att upprätthålla normal fysiologi
**Blodprov på en person med leverskada —> Enzymer (ASAT och ALAT):
ASAT: Aspartat aminotransferas.
ASAT-nivåer brukar vara höga vid akut hepatit eller leverinflammation. **
ALAT: Alanin aminotransferas
ALAT-nivåer ökar vid olika leversjukdomar, inklusive hepatit och fettlever.
**Vanligaste markörer man tittar efter vid lever toxicitet.
**
Billiriumin: Genetisk komponent, inte toxisk. Bilirubin en naturlig produkt av hemoglobinmetabolismen och är i sig själv normalt inte toxiskt. **Genetiska faktorer kan dock påverka nivåerna av bilirubin i kroppen **
Halotan:
Vid användning av halotan och liknande anestetika vid höga syretryck, såsom vid användning av syrgas under anestesi, kan dessa ämnen utsättas för höga syrekoncentrationer.
Halotan kan metaboliseras i levern och omvandlas till reaktiva metaboliter. Dessa reaktiva metaboliter kan fungera som hapten, vilket är små molekyler som kan binda till kroppens proteiner och bilda immunogena komplex.
När hapten bildas och binder till leverproteiner kan detta utlösa en immunreaktion i kroppen. Immunceller kan attackera de proteiner som är bundna till hapten, inklusive leverproteiner. Detta kan orsaka skada på levervävnaden och i vissa fall leda till leverskador eller nekros (vävnadsdöd).
Leverns normalfysiologi
Blodtillförsel
Leverns normalfysiologi
**Blodtillförsel från portalven och leverartär **
Portalvenen transporterar näringsämnen, fördelade från tarmarna, till levern för bearbetning och lagring.
Blodet strömmar i sinusinoider längs hepatocyter
När blodet når levern från portalvenen och leverartären, strömmar det in i sinusoider. Sinusoider är små blodkärl som löper längs hepatocyterna.
**Efter att ha passerat genom sinusoiderna, samlas blodet i centralvenen, som ligger i mitten av leverlobulen (små funktionella enheter i levern). **
Blodet dränerar i centralvenen
Galla strömmar i gallkappillärer (canalculi) till gallgång
Gallan produceras av hepatocyterna och innehåller ämnen som är viktiga för matsmältningen, särskilt fettnedbrytning och absorption av fettlösliga vitaminer.
**Galla transporteras från hepatocyterna genom små kanaler som kallas gallkapillärer **
Intar peroralt —> Från tarmen via portavenen till lever —> Lever, i perifer till funktionella enheter —> Blodet strömmer via sinusinoider till centralvenen och sen systemkretsloppet.
**Leverans av syrefattigt blod har vi motsvarande process, där gallkapillär från centrala delar till perifer. När vi får leverans av hög kontaminerad blod, längs med hela vägen ta upp hepatocyter och skicka vidare till gallgångarna. Anti parallella. **
**Blodflödet Portalven -> centralven
Gallflöde Centrala delar -> perifera **
Blodflödet från portalvenen till centralvenen och gallflödet från centrala delar av leverlobulen till perifera gallkapillärer är antiparallella i bemärkelsen att de rör sig i motsatta riktningar inom samma leverlobul
**Blodflödet från portalvenen in i centralvenen möjliggör att levern kan bearbeta och reglera näringsämnen, toxiner och andra ämnen som kommer från mag-tarmkanalen innan de når kroppens allmänna cirkulation.
Gallflödet från centrala delar av leverlobulen till perifera gallkapillärer och vidare till gallgångar möjliggör utsöndring av galla som är viktig för matsmältningen och absorptionen av fett och fettlösliga vitaminer i tunntarmen.
Celltyper i levern:
Celltyper i levern:
**Parenkymala: Celltyp som utför en funktion i det organet den befinner sig **
* Är hepatocyter beroende av att ha Apikal och basal (Orientering vad är upp och ner är viktig) om man stör orienteringen—> Apoptos
* Utgör ca 60% av cell population i lever
* **Apikal (Ut åt mot blodflödet) och basal (vänd mot levervävnaden) yta. **
**Icke-Parenkymala: Inte kopplade till funktion, utan till struktur. **
* De inkluderar endotelceller: I lever behöver de inte sitta fast i basal membran. **Detta ger de möjlighet att filtrerar blod. Två endoetellceller som bildar porer utan basal membran gör att lever optimerad för att ta upp så mycket av mat och näringsämne som möjligt. **
* Saknar basalmembran
* Unika egenskaper
– Fenestrae: I levern har de en unik egenskap där de inte sitter fast i ett basalmembran, och de har fenestrerade (porösa) områden som kallas fenestrae. Fenestrae är små porer i endotelcellerna som gör att blodet kan passera direkt från kapillärerna till hepatocyterna utan att passera genom ett basalmembran. Denna anordning är viktig för att underlätta utbyte av ämnen, inklusive näringsämnen och ämnen som behöver metaboliseras av hepatocyterna.
Celltyper i levern
Fenestrae
Celltyper i levern
Fenestrae möjliggör ”ohindrad transport” blod -> hepatocyter
Porer är ca 100-200 nm i storlek (Kan nästan ses med blått öga)
Molekyler som är (mindre än) <250 kDa i storlek (Oförhindrad transport) genom fenestrerade endotelceller i olika vävnader och organ, inklusive i levern.
Hål möjliggör filtration över endotel till hepatocyter. Denna anpassning i leverns blodkärlsstruktur med fenestrerade endotelceller är avgörande för att levern ska kunna utföra sina viktiga uppgifter, inklusive nedbrytning av ämnen, syntes av proteiner och avgiftning av skadliga ämnen.
Celltyper i levern
Stellatceller
Celltyper i levern
Stellatceller: befinner sig i intensitet. Finns båda perifert och centralt
* De lagrar fett och vitamin A, vilket är bra,
* De bidrar till utsöndring av kollagen och extracellulärt matrix proteiner: När Stellatceller skickar för mycket kollagen får vi fibrös och bindvävs omvandling
* Fibros!
Makrofager mot lumen av sinusoiderna och kallas för kupffer cell (Känner av möjliga patogener) —> Vid detektering av patogener eller inflammatoriska signaler kan Kupfferceller aktiveras. **Aktiverade Kupfferceller frisätter inflammatoriska mediatorer och cytokiner **
Kupfferceller är specialiserade makrofager som finns inuti levern och är lokaliserade längs lumen (inre utrymmet) av sinusoiderna. Kupfferceller fungerar som immunceller i levern och är ansvariga för att känna av och reagera på potentiella patogener och främmande ämnen som kan cirkulera i blodet genom sinusoiderna.
Fibroblaster i lungan = Samma funktion som Stellatceller i lever.
Funktionella enheter - lobuli
Funktionella enheter - lobuli
- **6 sidig prisma **
- ca 2 x 1 mm
- 0.5-1 miljon lobuli i humanlever
- Blodflöde i sinusinoider
Strukturell beskrivning av lobuli:
Lobuli: Avgränsas av portalven, lever artär och gallgången (Triaden). Är 6 kantig prisma.
**Portalven och lever artär sitter nära varandra (Men portalven är större) —> Man kan dra slutsats att mycket leverans av blod som är syrefattig till lever. Alltså lever jobbar i syrefattigt miljö. **
Leverns strukturella enheter kallas lobuli. Varje lobul är formad som en sexkantig prisma och är avgränsad av tre viktiga strukturer som tillsammans kallas triaden.
Triaden består av:
Portalvenen
Leverartären:
Gallgången
Funktionella enheter - acinus
Funktionella enheter - acinus
Fysiologisk beskrivning av lobuli:
Delas upp i 3 zoner:
**Zon 1: Högre grad av Fas 2 enzymer och blodet är syrerikt. **
Ligger närmast portalvenen och leverartären och är därför mest syrerikt.
**Zon 2: Mittemellan **
**Zon 3: Syrefattigt miljö och högre uttryck av CYP
Ligger närmast centralvenen och är därför mest syrefattigt. **
Placering i relation till portala triaden avgör
* Syrehalt
* Enzymuttyck
Bioaktiverande enzym avgör toxicitet
Toxikologiska aspekter
* Leverns placering gör den extremt sårbar:
Toxikologiska aspekter
* Leverns placering gör den extremt sårbar:
– Portalven -> xenobiotika i oförändrad form: Portalvenen transporterar blod från mag-tarmkanalen direkt till levern. Detta innebär att många ämnen och toxiner som tas oralt (peroralt) först passerar genom levern innan de når den allmänna cirkulationen.
– **Höga koncentrationer av peroral xenobiotika **
– **Enterohepatisk återcirkulering -> upprepad exponering (Lokal återupprepning bara i lever) **
– ETANOL!!!: Toxikanten som är mest relevant för populationen. Kan inducera andra CYP (Paracetamol)
– Idiosynkrasi ex. Nitrofurantoin exponering, Diklofenak (Metaboliseras till kinon)
Toxiska manifestationer
**Toxiska manifestationer **
* Celldöd
* Cholestas: Gallutsöndring
* Steatos: Fettlever
* Fibros/cirros
* Cancer
Celldöd
I närvaro av ATP —>
Celldöd
I närvaro av ATP —> Apoptos annars nekros
**Men ur leverns perspektiv och biomarkör perspektiv (ASAT och ALAT) —> Bara nekros vi kan detektera —> Bara ASAT och ALAT dekateras via nekros för att den kommer ut till intensiteten Nekros orsakar inflammation —> kan detektera ASAT och ALAT. **
Vid nekros läcker innehållet från de skadade cellerna, inklusive ASAT och ALAT, ut i blodomloppet. Därför är förhöjda nivåer av ASAT och ALAT i blodprover oftast en indikator på levercellnekros.
Apoptos, å andra sidan, är en programmerad celldöd som sker kontrollerat och utan att cellen bryts sönder. Eftersom cellmembranet förblir intakt under apoptos, kommer ASAT och ALAT vanligtvis inte att läcka ut i blodomloppet som en direkt följd av apoptos.
Celldöd - nekros
Paracetamol
Celldöd - nekros
* Paracetamol ca 8 g för vuxen
* Bioaktiveras av CYP2E1
* Etanol förvärrar
* Centriobulär nekros – varför?
Paracetamol orsakar nekros genom att den påverkar Centriobulär, detta beror på att Centriobulär ligger inom Zon 3, där vi har hög uttryck av CYP enzymer, inklusive CYP2E1 som behövs för att bioaktivera paracetamol till NAPQI. Medan glukonsering och sulfatisering sker i Zon 1 där vi har fas II enzymer som gör paracetamol till sina vattenlösliga och eliminerbara metabolier.
Cholestas:
Cholestas: Minskning i gallflöde. Samlingsnamn på patologen.
*** Definieras som minskat gallflöde (volym) **
– Ökad absorption till hepatocyt —> Metabola processer kan mättas: **Detta kan innebära att mer galla absorberas tillbaka i levercellerna (hepatocyterna) än normalt. **
– Minskad sekretion till galla —> Dysfunktion av transportörer: Detta innebär att levern har svårigheter att utsöndra tillräcklig mängd galla i gallgångarna.
– **Ökad återabsorption (cholepatisk shunting) **
- Orsakar ökad ansamling av toxikanter i hepatocyter alt. Transport av ämnen till systemiska cirkulationen vilka annars skulle ha utsöndrats i galla tex bilirubin (Markör för leverskada —> Ger fysiska symtom)
Ökad bilirubin —> Mörk urin, ljus fesis, gul hud och ögon
Notera att det oftast handlar om ändringar i transportprotein!
Notera att det oftast handlar om ändringar i transportprotein!
Dysfunktion av generella transportproteiner:
DETTA ÄR EN TOXISK PROCSS: BARA VID DYSFUNKTION (MINSKAT GALLFLÖDE)
På **sinusinoider membran har vi anjon och katjon transportörer som transporterar toxikanter från hepatocyt till galla —> Om transportören inte fungerar –> Toxikanten ackumuleras —> Eller komma ut via efflux proteiner, som går på storlek av toxikanten. **
**Längs med gallgång sitter cholangiocyte —> Som transporterar toxikanten hepatocyt till cholangiocyte (Har metabola funktioner). Cholangiocyte har anjon och katjon transportörer som transporterar ämne till Cholangiocyte och exsekrera tillbaka till hepatocyter (Detta är toxisk för att vi ökar exponeraring (Precis som enterohepatiska kretsloppet) **
Cholepatisk shunting är en process där galla som normalt skulle gå till tarmen genom gallgångarna istället återvänder till blodcirkulationen i levern.
Cholangiocyter är celler som utgör väggarna i gallgångarna. De har funktioner i transport och utsöndring av gallaämnen.
Mindre sammanfattning:
Normal gallproduktion: Levern producerar kontinuerligt galla.
Gallflödet till gallblåsan: Gallan rör sig normalt genom gallgångarna från levern till gallblåsan, där den lagras temporärt.
Cholepatisk shunting: Cholepatisk shunting inträffar när galla inte kan flyta normalt genom gallgångarna till tarmen. Istället kan det ske följande:
Transportproblematik: Transportproteiner som normalt styr gallans rörelse kan vara dysfunktionella eller otillräckliga, vilket hindrar gallans korrekta rörelse genom gallgångarna.
Cholestas
Histologiskt
Cholestas
Histologiskt: Ser ut som oranga utfällningar i närheten av cellkärna.
En av de histologiska förändringarna som kan observeras är ackumuleringen av gallsalter intracellulärt.
Steatos
Steatos – fettlever: En ansamling av > 5% fett i lever. Fettlever uppstår när mer än 5% av leverens vikt består av fett. Detta är en patologisk ansamling av fett i levern.
Celler som lagrade in fett är Stellatceller. Fettet lagras i levern i form av triglycerider och/eller fosfolipider i Stellatceller.
Patologisk konc. av fett —> Stellatceller blir mättade
**Akuta exponeringar som avslutas leder till reversibel Steatos.
**Men behöver inte vara reversibel —> Om exponeringen inte avslutas —> Irreversibel **
– Ackumulering av triglycerider och/eller fosfolipider
– Kylomikron och very low-density lipoprotein måste vara i balans!: Vi får en obalans i hur mycket fett som levereras till lever via kylomikron och mindre utsöndring av lipoprotein.
**Kylomikron är lipoproteiner som transporterar fett (triglycerider) från tarmen till andra vävnader i kroppen, inklusive levern. **
**VLDL, å andra sidan, är lipoproteiner som används för att transportera fett från levern till andra vävnader, inklusive muskler och fettvävnad. **
– **Orsak till Steatos: Etanol **(Risk för permanent Steatos), CCl4, insulinresistens, graviditet (Alla gravida får Steatos)
