Embryotoxikologi och Teratologi Flashcards
Skillander mellan missbildning och anomali
Skillander mellan missbildning och anomali
** Missbildning: Strukturella avvikelser som leder till dysfunktion
**** Anomali: Strukturella avvikelser som ej leder till dysfunktion**
Skillnaden mellan teratogenicitet och embryotoxicitet
Teratogenicitet
Förmåga att inducera permanenta strukturella avvikelser (missbildningar)
* kan i vidare bemärkelse inkludera icke- strukturella avvikelser
Embryotoxicitet
Förmåga att inducera skadliga effekter på embryot
* Förmåga att inducera embryodöd (ibland sekundärt till maternell toxicitet) eller hämma tillväxten
Fetotoxicitet
Förmåga att inducera skadliga effekter på fostret
Reproduktionstoxicitet
Reproduktionstoxicitet
* Negativa effekter på sexuell funktion
* Fertilitet
Utvecklingstoxicitet
Utvecklingstoxicitet
Handlar om at förstå hur en komplicerad organism med **hundratals olika specialiserade celltyper och organ bildas från en enda befruktad äggcell? Dvs molekylära “verktygslåda” **som används för att kontrollera hur celler meddelar sig med varandra, rör sig, omformas, differentieras eller dör (apoptos).
Teratogenicitet
Teratogenicitet
* Förmåga att inducera permanenta strukturella avvikelser (missbildningar)
Embryotoxicitet
Embryotoxicitet
* Förmåga att inducera skadliga effekter på embryot
* kan i snävare bemärkelse avse endast förmåga att inducera embryodöd (ibland sekundärt till
maternell toxicitet) eller hämma tillväxten
Fetotoxicitet
Fetotoxicitet
* Förmåga att inducera skadliga effekter på fostret
De sex generella principerna inom teratologin
De sex generella principerna inom teratologin
I. Mottagligheten för teratogena effekter beror på embryots/fostrets genotyp och dess interaktion med miljöfaktorer (Gnagare, kanin och människa - Thailomid)
II. Mottagligheten för teratogena effekter varierar med utvecklingsstadiet vid den tidpunkt då exponeringen sker (Vilken tid?)
III. Teratogena faktorer verkar på specifika sätt (mekanismer) på celler och vävnader under utveckling för att initiera onormala utvecklingshändelser (patogenes)
-
Substansen är cytotoxisk
Ex.alkylerare,5-bromo-uracil -
Substanser verkar på receptorer/enzymsystem som under utvecklingen är uttryckta i andra sammanhang än i de avsedda ”målorganen” hos den vuxne individen
Ex.vitaminA-syra (retinoicacid),warfarin(1:atrimestern) -
Förväntad farmakologisk effekt men i en mer känslig fysiologisk miljö
Ex.warfarin (2:a-3:etrimestern), ACE-hämmare -
Sekundär farmakologisk effekt (känd eller okänd hos den vuxna individen)
Ex.VPA,fenytoin
IV. Tillgängligheten för skadlig påverkan på utvecklande vävnader beror på den skadliga
faktorns egenskaper
** Placentas roll **
V. De fyra manifestationerna av avvikande utveckling är död, missbildningar, tillväxthämning och funktionsnedsättning
VI. Manifestationer av felaktig utveckling ökar i frekvens och grad med ökande dos från ingen effekt till en nivå med total död
varför känsligheten gentemot embryotoxiska och teratogena ämnen varierar under
graviditetsperioden.
varför känsligheten gentemot embryotoxiska och teratogena ämnen varierar under graviditetsperioden.
* Beror på olika perioder i den embryonala utvecklingen då exponeringen sker
**Död första 2 veckor
3-9 missbildningar
Efter vecka 9 funktionsstöring
hur blivande läkemedels potentiella teratogenicitet & reproduktionstoxicitet prövas i den prekliniska säkerhetsvärderingen
hur blivande läkemedels potentiella teratogenicitet & reproduktionstoxicitet prövas i den prekliniska säkerhetsvärderingen
Segment I
Fertilitet och reproduktionsförmåga
Exponering: Hanar: 10 veckor före parning
Honor: 2 veckor före parning
Inkluderade slutpunkter
Gamatutveckling, fertilitet, pre- och post-implantation, överlevnad, förlossning, laktation
Kommentarer: Bedömer reproduktionsförmågan hos hanar och honor efter exponering.
Segment II
Embryotoxicitet och teratogenicitet
Implantation (eller parning) fram till slutet av organgenesis (eller fullgångenhet)
Överlevnad, vikt och morfologi (yttre, inre och skelett) hos foster precis före födseln
Kortare exponering för att förhindra maternal metabola anpassning och för att ge hög exponering för embryot under gastrulation och organogenes.
Segment III
Peri-och postnatal utveckling
Olika typer av hjärtmissbildningar
Olika typer av hjärtmissbildningar
- Dextrocardia (Högervridet hjärta)
- kammarseptumdefekt (VSD)
-
Förmaksseptumdefekt (ASD)
o Oftast pga öppetstående formen ovale i samband med födseln - Transposition av de stora kärlen (att aorta och pulmonalis har bytt plats)
-
Persisterande ductus arteriosus (öppetstående ductus arteriosus)
o Förbindelsen mellan pulmonalis (lungartären) och aorta som finns under embyo/fosterperioden och som ska försvinna närmare förlossningen (och omvandlas till ligamentum arteriosus) för att förbereda foster på lungandning -
Fallots tetrad
o Samlingsnamn för 4 olika avvikelser
§ Förträngning av lungartären (pulmonalisstenos)
§ Kammarseptumdefekt (VSD)
§ Överridande aorta (bred aorta)
§ Förstorad höger kammare
läkemedel som kan ge upphov till sådan missbildningar
läkemedel som kan ge upphov till sådan missbildningar
- Antibiotika ex Nitrofurantoin (ASD)
- NSAID ex Bamyl eller Indomee (för tidig stängning av ductus arteriosus, koppling mellan lungartären och aorta som finns embyo/fosterperioden och som ska** försvinna närmare förlossningen** för att förbereda foster på lungandning)
- Antidepressiva LM ex Parexetin och Zoloft (ASD, VSD)
- Antiepileptisk LM ex Valproater (ASD, VSD och Fallots tetrad)
olika typer av neuralrörsdefekter (NTDs) och de läkemedel eller maternella faktorer som kan ge upphov till sådan missbildningar( både folsyrebrist och NTDs
olika typer av neuralrörsdefekter (NTDs) och de läkemedel eller maternella faktorer som kan ge upphov till sådan missbildningar( både folsyrebrist och NTDs
Neuralröd är det tidiga anlaget till centrala nervsystemet
** Anläggs under de första veckorna efter befruktningen**
* B-vitaminet folater spelar en viktig roll i den normala utvecklingen av neuralröret
§ Ex folsyrebrist hos mamma (folsyra behövs för DNA-syntes och i embryot pågår DNA syntes för fullt under utvecklingen av neuralröret)
§ Diabetes kan orsaka
* Olika typer av neuralrörs defekter
o Kranial
§ Anencefali (Medfödd missbildning med avsaknad av hjärna)
o Kaudal
§ Spina bifida (Ryggmärgsbråck)
* Inga effekter (Spina bifida occulta)
* Funktionsförhinder i form av känselbortfall i nedre extremiteter (meningocele = hjärhinnebråck)
* eller dålig kontroll av blåsan och tarmen och förlamningar i benen (Myelomeningpcele = ryggmärgsbråck)
Kronisk högt blodtryck (kan orsaka preeklampsi (havandeskapsförgiftning)
Kronisk högt blodtryck (kan orsaka preeklampsi (havandeskapsförgiftning)
o Preeklampsi är en graviditetskomplikation som kännetecknas av komplexa symtom som inkluderar högt blodtryck och protein i urinen
§ Den uppkommer vanligen efter 20:e graviditetsveckan
o Beror på felaktig placentabildning dvs när de spirala artären som ska bilda kärl i placenta blir samalare än normal med minskat blodflöde till embryot som följd (Syrebrist i foster)
o Den hypoxiska placentan bildar även reaktiva syreradikaler (ROS) som skadar moderns endotelceller
o Preeklampsi kan orsaka eklampsi dvs komaanfall hos patient med preeklampsidiagnos
Diabetes Mellitus
Teratogena perioden är innan graviditetsvecka 7
Mammans diabetes status bestämmer utfallet
Orsaker till diabetes inducerade missbildningar är inte helt kartlagda
Oxidative stress
Diabetes 2 –> hjärtmissbildningar och neuralrördefekter
ROS bildas och mycket glukos I blodet och anticoidant systemt blir rubbat för att foster harinteprox och glukat och Antioxidant syemt
**Man ska komma in I gravidiet med bra socker värde på 3 måndader innan gravdiietet**
Förhindra missbildningar:
Kliniska fynd
metabol kontroll bestämmer risken
första två månader teratogen period
Tänk bland annat på följande:
o Den hyperglykemiska miljön i mamman orsakar bildning av ROS som går över till foster och skadar snabbväxande vävnader då embryot saknar/har för lite syreradikalbinande enzymer (SOD, Katalas och Glutationperoxidas)
Etanol
Etanol
Fetal Alcohol Syndrome (FAS)
- Dokumenterad alkoholkonsumtion hos moder under graviditet
- Intrauterin tillväxthämning (IUGR)
- Vikt
- Längd
- Huvudomfång
- Strukturella missbildningar i CNS (mikrocefali)
- Finmotorik
- Intellektuell förmåga
- Ansiktsförändringar
- korta ögonlocksspringor
- Indistinkt filtrum
- Tunn överläpp utan amorbåge
Antiepileptika
Antiepileptika
Tänk på bland annat:
Farmakologisk effekt
Stabiliserar exciterbara celler i hjärnan genom modifiering av jonkanaler (Ca2+ och Na+ )
Sekundär farmakologisk effekt
Embryo/fosterhjärtat har en K+- kanal (Ikr ) som blockeras “ arytmier / bradykardi “ hypoxi
o Arytmi och reperfusion orsakar bilandet av ROS i embryot (inte mamman) som kan skada snabbväxande vävnader då embryot saknar/har för lite syreradikalbinande enzymer (SOD, Katalas och Glutationperoxidas)
Retinoider
Retinoider
Tänk bland annat på följande:
Vitamin A syra är en morfogen dvs ett ämne som med sin koncentrationsgradient bestämmer över anläggningen av kroppsplan (kranial-Kaudal axel)
Balansen för vitamin A syra kommer genom aktiviteter av enzymerna alkoholdehydrogenas och aldehyddehydrogenas samt CYP26.
Den mängd vitamin A syra som behövs transporteras till cellkärnan och resten metabiliseras via CYP26 och elimineras.
Under/överksott av retinsyra ger upphov till felaktiga uttryck av gener (HOX gener) och därmed felaktig anläggning av kroppsplan.
Vitamin A-syra är viktig för utveckling av bakhjärnan och rubbningar i mängden vitamin-A syra kan orsaka missbildningar i bakhjärna
Warfarin
Warfarin
Hämmar epoxidreduktas som omvandlar den oxiderade vitamin K till den reducerade. Denna reaktion behövs för aktivering av gamma-karboxylas som är viktig för karboxylering (aktivering) av koagulationsfaktorer, så effekten av dessa tillsammans blir hämning av koagulation.
Normalt
- Koagulationsfaktorer aktiveras genom karboxylering (i levern) och orsakar blodkoagulation
- Matrix Gla-protein (MGP) och Osteocalcin (Bone Gla-protein) aktiveras genom karboxylering (i brosk och blivande ben) “ hämmad förbening av brosk och fortsatt tillväxt
Warfarin
- Koagulationsfaktorer aktiveras inte och resulterar i hämmad blodkoagulation
- Matrix Gla-protein (MGP) och Osteocalcin (Bone Gla-protein) aktiveras inte “ för tidig förbening av brosk Effekten beror på tidspunkten under graviditet när warfarin används av mamman
Exponering v 6-9
Störd broskutveckling
Underutvecklad näsa
Underutvecklade fingertoppar
Förkalkning av epifysbrosk -förkortade extremiter
Exponering 2:a-3:e trimestern
Blödningar
Hjärnskador
Prematur födsel
Spontanabort
Dödfödsel
ACE-hämmare
ACE-hämmare
Tänk bland annat på nedanstående:
ACE hämmare fungerar genom att hämma aktiviteten av enzymet angiotensin-converting enzyme (ACE), och därmed minskad omvandling av angiotensin I till angiotensin II, vilket resulterar i vasodilation (vidgning av blodkärlen) och minskat blodtryck.
Det fysiologiska systemet för kontroll av blodtryck i ett foster börjar likna det av vuxna i 26:e graviditetsveckan. Så minska man blodtrycket i mamma mha RAAS så gör man det för fostret också.
ACE-hämmare efter 26:e fosterveckan: ACE-hämmare och AT-antagonister påverkar organ som är beroende av normalt blodtryck för korrekt utveckling, särskilt njurarna och kalvariet, den membranösa benstrukturen i skallen. Aangiotensin-systemet spelar nämligen en viktig roll i att reglera blodtrycket och vätskebalansen i kroppen. En minskad mängd angiotensin II undet tidig graviditet kan störa vätskebalansen; störningar i vätskebalansen (i form av minskad fostervatten= oligohydramnios)** kan resultera i njurskador (Tubuli i njurarna utvecklas inte samt tillväxthämning hos foster**
ACE hämmare: Första trimester och innan denna RAAS kommer igång så vet man att AT- receptorer spelar en roll i utvecklingen, oberoende av det hjärtat och därav kan man få hjärtmissbildningar om mamman tar ACE hämmare tidigt i graviditeten
Sammanfattning ACE-hämmare
Sammanfattning:
* Sänker blodflödet och blodtrycket
* Minskad cirkulation
* Minskad syretillförsel till membranösa ben
* Hypocalvaria (öppet skallben)
* Minskad flöde genom njurarna
* Tubuli i njurarna utvecklas inte som de ska
* Oligohydramnios (för lite fostervatten)
* Tillväxthämning
FASS gruppering av läkemedel för bruk före och under graviditet
FASS gruppering av läkemedel för bruk före och under graviditet
Kategori A- Stort patientunderlag har hittills inte visat på ökad risk för fosterskador
Kategori B – Erfarenhet från människa är bristfällig. Bedömning av risk görs utifrån djurstudier.
Kategori C – Läkemedlets farmakologiska effekt innebär en ökad risk för fostret/det nyfödda barnet, utan att vara direkt missbildande
Kategori D – Läkemedlet orsakar fosterskador
