Toxikologiska grundbegrepp Flashcards
Toxikologins inriktning kärna är
Toxikologins inriktning kärna är biomedicin, t.ex
Akut- och kronisk toxicitet,
Verkningsmekanismer
Den traditionella toxikologin av idag har tre huvudsakliga inriktningar:
Den traditionella toxikologin av idag har tre huvudsakliga inriktningar:
-
Beskrivande toxikologi: Identifiera ett ämnes toxikologiska profil och dess inneboende toxikologiska effekter. Utgångspunkt för Mekanistisk toxikologi och Tillämpad, myndighetsorienterad toxikologi.
T.ex: Omeprazole orsakar magcancer hos råttor (Detta är Omeprazoles toxikologiska profil) -
Mekanistisk toxikologi: Verkningsmekanismer. Handlar om att förstå hur toxicitet uppkommer.
T.ex: Varför och hur orsakar Omeprazole magcancer till råtta? -
Tillämpad, myndighetsorienterad toxikologi:
Riskbedömning
Säkerhetsvardering
Risk värdering
Risk hantering.
T.ex LM toxikologi och livsmedel toxikologi
Störst??? I alla fall först vad gäller den “moderna” toxikologins ursprung
Den grekiska
Störst??? I alla fall först vad gäller den “moderna” toxikologins ursprung
“Alla substanser är gifter, det finns inget som inte är ett gift. Den rätta dosen skiljer ett gift från ett läkemedel.”
Det är dosen som skiljer LM för giftet. Men även genetiska skillnader, ålder och kön spelar roll.
Dosen är viktig. Dosen uttrycks på olika sätt:
Dosen är viktig. Dosen uttrycks på olika sätt:
1- Dos (ex mg/kg kroppsvikt)
Uppfattas som ”mängd substans som tillförs vid ett visst givet tillfälle”, men är väl egentligen ”den totala mängden gift som tillförts”
2- Dosering (ex mg/kg kroppsvikt & dag). (Eng: Dose Rate). Man har alltså lagt till tidsenheten.
Mer informativt: Anger ”mängd substans som tillförts organismen** över tid**”
T.ex:
Dag 1: 5 mg
Dag 2: 5 mg
Dag 3: 5 mg
**Dos är 15 mg
Dosering är 5 mg/dag i 3 dagar **
T.ex:
1000 mg Pb (bly) / kg jord
Exponeringsnivå: Halt av toxiskt ämne i luft, vatten, föda och jord. Man exponeras i en miljö som innehåller ett toxiskt ämne i detta fall bly.
Dos/Dosering: Intagen mängd / applicerad mängd
Barnet intar ett 0.5 g per dag enligt litteratur.
Absorberad dos: Systemisk dos eller intern dos (Alla dessa tre är synonymer).
Handlar om: Hur mycket av det giftiga ämne som når systemkretsloppet (Halt i system kretslopp). Hur mycket av det som vi stoppar i munnen hamnar i blodet.
Detta kan mätas genom Blodprov —> Som ger systemisk dos.
10 % hittar vi i blodet enligt studien på dessa barn.
**Halt i vävnad: Vävnads dos. Ex. halt i CNS. Bly har hjärnan som målorganet. **
Biologisk effektivt dos (BED): Mål dos. Halt i kritiskt målorgan ofta vid kritiskt målmolekyl. Ex. RC, jonkanal, DNA och protein
BED bestämmer om vi får toxicitet eller inte. För att få toxicitet måste vi nå BED.
Slutsatsen av studien var att barnen inte kan bli förgiftade av bly i jorden såsom vi trodde för att: Biotillgängligheten av Blymetabolit är 0%, detta innebär att ingen av den administrerade mängden blymetabolit tas upp och blir tillgänglig för biologiska processer när den intas genom munnen.
En av de mest centrala dogmerna inom toxikologin är att:
BED bestäms av:
En av de mest centrala dogmerna inom toxikologin är att:
Kritisk hälsoeffekt kan inte induceras om giftet inte når:
**kritisk målstruktur
i tillräckligt hög koncentration
under tillräckligt lång tid **
Vi måste upp i BED. BED bestäms av:
1- Ämnets kemisk/fysikaliska egenskaper
Ämnets kemiska och fysikaliska egenskaper påverkar bl.a. biotillgängligheten.
2- Dos/Dosering
3- Kinetik och metabolism (Fas I och Fas II är betydande för toxicitet)
4- **Individuella känslighet hos exponerad individ (Ålder, kön, polymorfism) **
Vad krävs för att ett ämne ska ha hög biotillgänglighet????
Liten
Oladdad
Lipofil
Hög biotillgänglighet = Hög absorption
Det är dock viktigt att komma ihåg att biotillgänglighet är en komplex process som påverkas av flera faktorer, inklusive de som nämns ovan.
Biotillgänglighet är alltså en multifaktoriell egenskap som inte enbart beror på enstaka molekylära egenskaper.
Giftverkan
Giftverkan beror inte enbart på ”giftets” egenskaper, utan även på den exponerade organismens/individens egenskaper:
Species (Art), ålder & kön
Talidomid är mindre farligt för råttor jämfört med människor, och det krävs vanligtvis mycket högre doser av talidomid för att få samma toxiska effekter hos råttor som hos människor. Detta fenomen är en del av varför tidigare säkerhetsstudier på talidomid inte identifierade dess teratogena (missbildande) effekter förrän det hade orsakat allvarliga fosterskador hos människor.
**Ärftliga faktorer:
**Genetisk polymorfism: Mer än 1% hos befolkningen
Idiosynkrasi: Mutationer som är mindre än 1% hos befolkningen **
Hälsotillstånd & näringsstatus
Klimatfaktorer
Interaktioner
Tidigare och pågående exponeringar
Toxicitet
Toxicitet
**”Negativ hälsoeffekt som är förknippad med en förändrad, nedsatt eller förlorad biologisk funktion som är vital för organismen” **
Toxicitet kan vara nyttigt och används som ett verktyg (Cancer därför tar man cytostatikum)
Cytostatika är en typ av läkemedel som används för att behandla cancer, och de är utformade för att vara giftiga för cancerceller.
Cytostatika är oftast mer toxiska för snabbt delande celler, som cancerceller, än för normala celler som delar sig långsammare. Detta gör att de kan selektivt angripa och döda cancerceller medan de har mindre effekt på friska celler.
En klassisk rubrik från Expressen..
“Barnen tvingas leka med döden: Expressen avslöjar Sveriges giftigaste samhällen”
Bild på två förskolebarn i sandlåda
“Lukas och Nikita leker i sanden. De leker med döden. Pojkarna bor i Sala, Sveriges giftigaste samhälle. Lite jord i munnen när de leker kan förgifta dem till döds med tungmetaller”
En klassisk rubrik från Expressen..
“Barnen tvingas leka med döden: Expressen avslöjar Sveriges giftigaste samhällen”
Bild på två förskolebarn i sandlåda
“Lukas och Nikita leker i sanden. De leker med döden. Pojkarna bor i Sala, Sveriges giftigaste samhälle. Lite jord i munnen när de leker kan förgifta dem till döds med tungmetaller”
De kan faktiskt inte dö av bly
Här en rubrik från Aftonbladet
“Lilla Zia är bara sex veckor – och redan förgiftad”
Bild på lilla Zia i famnen på sin unga mor i baddräkt på stranden
“Zia är bara sex veckor, men har redan ärvt en del av sin mammas miljögifter – bland annat PCB och DDT via bröstmjölken”
Här en rubrik från Aftonbladet
“Lilla Zia är bara sex veckor – och redan förgiftad”
Bild på lilla Zia i famnen på sin unga mor i baddräkt på stranden
“Zia är bara sex veckor, men har redan ärvt en del av sin mammas miljögifter – bland annat PCB och DDT via bröstmjölken”
Att vara exponerad för ett ämne är inte samma sak som att vara förgiftad. Exponering innebär att man har kommit i kontakt med ett ämne, medan förgiftning innebär att den exponeringen har orsakat skadliga eller oönskade effekter på kroppen.
Synonyma begrepp???
Synonyma begrepp???
Fördärvlig effekt [deleterious]
Skadlig effekt [injurious]
Farlig effekt [harmful]
Förgiftningssymptom [toxic symptoms]
Menlig effekt [detrimental]
Negativ effekt [adverse]
Ovan då snackar vi om något som vi bör ta på allvar
Adverse effekt: representerar allvarliga och potentiellt dödliga konsekvenser av exponering för vissa skadliga ämnen, såsom död, cancer, levernekros och missbildningar
Oönskad effekt [undesired] = (Bieffekter)
T.ex: Muntorrhet och CYP-induktion kan leda till konsekvenser, men i sig är inte en allvarlig effekt
CYP-induktion är en process där vissa kemikalier eller läkemedel ökar produktionen av vissa enzymer i kroppen, vilket påverkar hur snabbt andra ämnen metaboliseras. Det kan påverka läkemedelsnivåer i kroppen och därmed deras effektivitet och säkerhet.
**Adverse drug reactions = ADR
Typ A: Vanliga och förväntade.
Typ B: Ovanliga och ej förväntade **
LM godkänns tills någon drabbas av allvarliga biverkningar och då dras LM tillbaka från marknaden.
Toxicitet kan ta sig olika uttryck:
Toxicitet kan ta sig olika uttryck:
1- **Reversibla vs irreversibla effekter: **
Irreversibla effekter: Är värst. T.ex: Död, cancer och lever och missbildningar.
Reversibla effekter: Akut njure nekros (Av NSAID)
2- **Lokala vs systemiska effekter: **
Lokala effekter: Är ofta vid kontakt stället t.ex. frätande syra på huden.
Systemiska effekter: uppstår ofta efter absorption, distribution och metabolism (ADME). Drabbar ett eller flera organ
Den första organ som drabbas är (Båda och):
Koncentrerad HCl —> Lokala fräta brännskador
Men också njurskador som är systemisk effekt på grund av rubbad elektrolyt balans som njure är känsliga för.
3- **Omedelbara vs fördröjda effekter **
Omedelbara effekter: Ofta efter enstaka överdos. Latenstid (Tid från man börjar exponeras tills man drabbas). Omedelbara effekter har latenstid = Sekunder, minuter, timmar och dagar.
Fördröjd: Ofta efter upprepad exponering under längre tid. Fördröjda effekter har latenstid = (Dagar- vissa svamp har en grå zon) veckor, månader och år
Toxicitet är inte heller alltid lätt att förutsäga:
Toxicitet är inte heller alltid lätt att förutsäga:
1- Allergiska reaktioner: Ökad känslighet beroende på immunologiska reaktioner mot främmande ämne (vårt antikroppsvar).
Bi allergi: Antihistamin, kortisol och adrenalin spruta när man är allergiska mot bi.
Kortisol (kortison): Kortisol är en antiinflammatorisk steroid som kan användas för att minska inflammationen och allergiska reaktionens allvarlighetsgrad.
Adrenalin spruta: Adrenalin är ett kraftfullt läkemedel som kan rädda liv i fall av svåra allergier.
Kräver att man först blivit sensibiliserad vid tidigare kontakt/exponering
**Sensibilisering innebär att utveckla känslighet för (något). **
Inom medicin (allergologi) menas processen som gör att kroppen utvecklar en (över) känslighet för något genom att bilda antikroppar, vilket kan leda till allergi.
2- Idiosynkrasi:** Betyder förändrad känslighet som är ärftligt betingad på grund av mutation.
Mycket ovanliga (Mindre än 1% i befolkningen) **
Förklarar ofta ADR typ 2
**Känslighet för en visst ämne är normal, där 95% av befolkningen kan få toxisk respons av ett ämne. Medan 5% är toleranta (Längst till högre i Respons-dos kurva) och 5% är extra känsliga (Längst till vänster i Respons-dos kurva)
Idiosynkrasi: ligger utan för normal (Nära Origo). **
Fenylketonuri (PKU) (Extremt känslighet för fenylanalin): Detta är en ärftlig sjukdom där en person saknar förmågan att bryta ner fenylalanin, en aminosyra som finns i mat. Som ett resultat ackumuleras fenylalanin i kroppen och kan leda till allvarliga hälsoproblem om det inte kontrolleras genom diet.
3- Interaktioner: 2 typer av interaktion:
1. A+B: Ger ändrad kinetik och/eller metabolism exempelvis genom CYP-induktion. Ger ändrad toxicitet. A stimulerar CYP och B metaboliseras av denna CYP-enzym.
2.A+B: Ger ändrad dynamik genom att verka på samma målmolekyl. T.ex. en RC.
Ämne A = Toxisk skala är 2
Ämne B: Toxisk skala är 3
Additiv effekt : 2 + 3 = 5
Synergiskt effekt: 2 + 3 = 10
Potensering: 0 + 3 = Större än 3 för att Ämne B leder till Ämne A också blir skadlig. Det ena ämnet förstärker ett ämne som inte har en effekt
**Potensering är ett begrepp som används för att beskriva när ett ämne förstärker effekten av ett annat ämne, oftast på ett sätt som leder till en ökad skada eller reaktion. **
Antagonism:
T.ex: Fentanyl (2)
Motgift till Fentanyl = - 2 = Naloxon
-2 + 2 = 0
4- **Tolerans: Minskad känslighet för toxicitet vid försatt exponering till en viss gräns. **
T.ex: Man kan bygga tolerans för Arsenik
Verkningsmekansim:
Inducerad detoxifiering: Vid upprepad exponering för låga doser av alkylerande ämnen kan kroppens försvarssystem aktiveras och öka sin förmåga att neutralisera eller eliminera dessa ämnen. Detta kan inkludera ökad aktivitet av enzymer som är involverade i detoxifiering.
Inducerad reparation: Våra celler har också förmåga att reparera skador på DNA som kan orsakas av alkylerande ämnen. När celler exponeras för låga doser av alkylerande ämnen kan det aktivera DNA-reparationssystem som syftar till att rätta till skadorna.
Något av det mest centrala inom toxikologin:
Dos-effekt samband:
Dos-respons samband:
Något av det mest centrala inom toxikologin:
Dos-effekt samband:
Det kvantitativa sambandet mellan dosering och en graderbar respons på individnivå
Dos-respons samband:
Det kvantitativa sambandet mellan dosering och en **”allt-eller-intet” effekt på populations- nivå **
Dos-effekt samband
X-axel: Dos/Dosering
Y-axel: Effekt (Grad av leverskada hos en individ)
Tröskeldos: Har precis passerat BED. Olika individer har olika tröskelvärde
50% trasig lever = TD50 (Individnivå) TD = Toxisk dos
Dos-respons samband
X-axel: Dos/Dosering
Y-axel: Respons (Antal A4 studenter med leverskada)
Exempel: 10% eller mer än 10% utslagen lever = Leverskada
Tröskeldos på populationsnivå
50% av studenter med leverskada (TD 50 på populationsnivå)
Dos-responskurvor i tox. tester
Dos-responskurvor i tox. tester
Y-axeln = Respons (andel drabbade djur)
X-axeln = Doseringen
**Krav:
Giftet måste kunna ges på ett tillförlitligt sätt
Toxiciteten måste kunna registreras på ett tillförlitligt sätt **
3 st huvudtyper av dos-respons kurvor:
**1- Flesta toxiska ämnen har en tröskeldos —> Verkar deterministiskt
**2- Vissa ämnen anses sakna tröskeldos —> Alla doser över 0 ger ökad risker — Verkar stokastiskt (Slumpmässigt) **
3.U (Kurvan):
0 exponering = Livsfarlig.
T.ex: Vitamin A syra ger missbildningar.
Essentiella vitaminer
Vanlig design på ett tox. test:
1. Kontroll grupp:
**Dos = 0, men de får även vehikel (Bärare av substansen) **
Tre dos grupper:
2. Låg dos + vehikel
3. Mellan dos + vehikel
4. Hög dos + vehikel
Då får vi en toxisk dos vid 500
MTD = Maximalt tolerabel dos (Ex. Ger 10% hämning från kontrollgrupp)
Två olika strategier Slide 15 och 16
Två olika strategier Slide 15 och 16
- Bekämpningsmedel: Få djur (etiska, praktiska & ekonomiska skäl) kräver relativt höga doser (av statistiska skäl)
Högsta dosering = MTD: Maximalt tolerarbar dos (ex. Ger 10% tillväxthämning jämfört med kontroll)
**Mellandosering= ½ MTD
**Lägsta dosering = ¼ MTD **
Kontroll (dos 0) = vehikel
