Lungtoxicitet Flashcards
Lungans normalfysiologi
Lungans normalfysiologi
Lungorna är organ som är avgörande för att människor ska kunna andas och ta upp syre från luften. Nedledningsrören i lungorna delar upp luften i mindre grenar, och dessa grenar blir successivt mindre och mer förgrenade när de går längre in i lungvävnaden. Till slut leder dessa nedledningsrör till små blåsor som kallas alveoler.
Alveoler är små, luftfyllda blåsor i lungvävnaden där gasutbyte äger rum. Dessa blåsor är omgivna av tunna blodkärl, och det är i alveolerna som syret som vi andas in överförs till blodet och koldioxiden som bildas i kroppens metaboliska processer överförs från blodet till lungorna för att sedan andas ut.
Lungans normalfysiologi
No. of alveoli
Lungans normalfysiologi
No. of alveoli: 700 x 10^6 Area of alveolar membrane: **60 – 80 m2 **
Alveoler har hög blodtillförsel och utbyte av gaser
Om man plattar ut alveoler —> 60 – 80 m2 —> Detta är bra för att maximera och förbättra syre upptag
**Detta är dock negativt ur ett toxikologiskt perspektiv för att den ökar risken för exponering. **
Alveolerna har en rundad, bubbelliknande struktur, och det finns många av dem i lungorna för att öka ytan för gasutbyte och effektivt syresättning av blodet. Denna utökade yta är viktig för att kroppen ska kunna upprätthålla en adekvat syresättning av vävnaderna och organen.
Skyddsmekanismer
Skyddsmekanismer
1- Mucociliary escalator: Vi utsöndrar mukos från celler. Mukos är en skyddande hinna, men vi har också cilier som slår uppåt och tvingar främmande ämne att fastna i mukosen (fälla partiklar och främmande ämnen som kan finnas i inandad luft) och transporteras upp mot halsregionen via cilier. **Antingen hostas eller sväljas —> Ifall de sväljas utsöndras dem via mag-tarm kanalen. **
* Mucociliary escalator skyddar från partiklar och patogener
Cilier är små hårliknande strukturer som finns på ytan av celler i luftvägarna. Dessa cilier rör sig. Denna rörelse hjälper till att transportera mukos och de partiklar som har fastnat i mukosen uppåt längs luftvägarna mot halsregionen.
2- Konstriktion av bronchioler: **Bronchioler är delar av ringar som är omringade av muskler. **
Konstriktion av bronchioler är skyddande.
* Konstriktion av bronchioler sköter svar på irritation av gaser. **Genom att bronchiolerna kontraheras —> mindre area för upptag (Skyddseffekt). Area är direkt kopplad till mängden gas som kan absorberas. Mindre area = mindre sannolikhet för upptag av gas. **
Bronchioler är små luftvägar som kommer efter de större bronkerna.
**Att bronchioler drar ihop sig har flera fördelar: **
**Minskad gasutbyte: Detta kan minska mängden skadliga ämnen som kan absorberas i lungorna. **
**Mindre chans för skadliga ämnen att nå djupt in i lungorna
Ökad hosta: Konstriktionen kan även leda till hosta, **vilket är en reflex för att försöka rensa luftvägarna från irriterande ämnen.
3- Makrofager: Lungan uttrycker inte mycket makrofager. Men de som uttrycks är potenta.
* Makrofager finns i alveoler där vi har hög genomblödning (Skyddande).
4- **Biotransformation **
* CYP
* Glutationtransferas: Glutationtransferas är en grupp enzymer som hjälper till att binda glutation, en viktig antioxidant, till toxiner och läkemedel.
Primära detoxiferade celler i lungan är Klara celler och Goblet celler.
Lungan har låg förmåga att detoxifera via enzym. Lungan är därför mer beroende att detoxifera på fysiska sätt.
Gasutbyte luft:blod
Olika typer av lungceller:
Gasutbyte luft:blod
Olika typer av lungceller:
Typ I pneumocyter: Är platta histologiskt, de ökar sannolikhet av gas upptag från alveoler till kapillär. Typ I pneumocyter är specialiserade på att underlätta gasutbytet mellan alveoler (luftblåsorna) och kapillärer (små blodkärl) som omger dem.
**Platta epitelceller riktade mot insida alveol **
**Ett cellager tjockt **
**Typ II pneumocyter **
**Producerar Surfaktant (alveolär film) minskar ytspänning inuti alveoler —> Mindre arbete för att kollapsa och öppnas. **
Surfaktant är en komplex blandning av lipider (fetter) och proteiner som täcker insidan av alveolerna. Denna surfaktantfilm är avgörande för att minska ytspänningen inuti alveolerna.
Surfaktant minskar ytspänningen i alveolerna genom att sänka kraften som krävs för att öppna och expandera alveolerna när vi andas in. **Utan surfaktant skulle alveolerna kollapsa när vi andas ut och göra gasutbytet mycket ineffektivt. **
Lipider och proteiner
Om ytspänning = vatten -> extremt arbete
**Stabilitet: Typ II pneumocyter är viktiga för att upprätthålla stabiliteten i alveolväggen och förhindra att alveolerna kollapsar när luft pressas ut under andningen.
Regeneration: Organet kan skydda sig på genom att byta en känslig celltyp till robust celltyp. Vid skadan kan alltså lungan ersätta celltyp Typ 1 till celltyp Typ 2 som är mer robust. **
Markör för toxicitet i lungan: Fler Typ 2 celler och X-ray
Absorption – Lunga
Absorption – Lunga
Toxikanter vilka absorberas i lungan:
* Gaser: Giftiga gaser kan enkelt absorberas i lungan genom diffusion i alveolerna.
* Aerosoler **(kolloid av partiklar/droppar i luft eller annan gas): Är en blandning av ämnen i olika faser. **
* Partiklar: Är speciella. Vet inte hur de beter sig i lungan.
Absorption – Gaser:
Vattenlösliga
Absorption – Gaser:
- Absorption primärt i lungan (Alveoler). Till vilken avsträckning beror på vattenlöslighet (Alltså var i alveolen gasens absorberas beror på gasens vattenlöslighet)
- **Ammonia, klorgas, svaveldioxid (vattenlösliga gaser) **
- **Vattenlösliga gaser -> reaktiva = mucus **
**Vattenlösliga gaser kommer till mukos och kommer att fastna där. ** - Genom att vattenlösliga gaser fastnar i mukosan —> **skyddar detta lungan. Denna fastnat i mukosprocess fungerar som ett skydd för lungorna genom att förhindra att skadliga gaser når de känsligare delarna av lungorna, som alveolerna. Men övre delar av respiratorisk system är utsatta. **
- Nostoxicitet (formaldehyde, xylen): formaldehyde, xylen är toxisk för näshålan.** Cancer !!!** Vissa gaser, som formaldehyd och xylen, kan vara irriterande och potentiellt skadliga för näshålan och luftvägarna i övre delarna av andningsvägarna. Långvarig exponering för dessa ämnen kan vara kopplad till luftvägsskador och i vissa fall även till ökad risk för cancer.
- **Elimineras via hosta, nysningar: **Eftersom vattenlösliga gaser är lösta i mukosan och är irriterande, kan de via hosta och nysningar elimineras. Hosta eller sväljas (mag-tarm eliminering).
Absorption - Gaser
- Gaser som är svårlösliga i vatten
Absorption - Gaser
-
Gaser som är svårlösliga i vatten (ozon, NO2): Arbetsmiljö mässiga gaser.
– Transporteras till alveolerna. Inte till mukosan och löses inte i mukosan i de övre delarna av andningsvägarna.
Hur väl de absorberas över alveolen beror på Pf **(Partitionsfaktor blod/luft). Partititonsfaktor mellan blod och luft (Pf), som är en indikator på deras löslighet i blodet. **
– Partitionsfaktor blod/luft (Pf):
**En hög Pf-indikator innebär att gasen har hög löslighet i blodet. **
**För gaser som är svårlösliga i vatten och har höga Pf-värden, kommer de att transporteras djupare in i lungorna, övergå till alveolär luft och sedan absorberas i blodomloppet. **
**Pf beror på: **
- Ventilation **(Vattenlösliga gasers absorption styrs av ventilation) **
- Perfusion: **(Svårlösliga gasers absorption styrs av perfusion) Perfusion avser blodflödet till lungvävnaden och hur mycket blod som passerar genom lungkapillärerna som omger alveolerna. **
*** Diffusion är konstant **
**En vattenlöslig gasens absorption styrs av ventilation: för att få ökat upptag av en sådan gas i blodet, måste man andas djupare och med högre frekvens. **Bestämmer hur mycket som tas till blodet. Då avgörande faktor är antal molekyl som transporteras till alveoler.
Detta beror på att gasen löser sig i vätskan som fyller alveolerna, och mängden gas som kan absorberas i blodet är direkt relaterad till antalet gasmolekyler som transporteras till alveolerna.
**En svårlöslig gasens absorption styrs av perfusion: —> Hastighet med vilket blodet strömmar genom att öka pulsen som bestämmer. Genomblödning styr alltså perfusion. Medan djup inandning och frekvens som styr ventilation. **
Alla gaser som styrs av perfusion är svårlösliga —> om toxisk gas —> Sitt stilla. Då begränsande faktor är Konc. i blodet. Om det finns en risk för exponering för toxiska svårlösliga gaser, kan det vara klokt att minska fysisk aktivitet
Absorption - Partiklar
Absorption - Partiklar
Exempel
* Colloider/aerosoler
* Rök
* Damm
- Vad avgör I vilken del av respiratoriska systemet absorption kommer ske?
*** Storleken på aerosol: Samband mellan storleken och vattenlösligheten bestämmer ** - Kemikaliens vattenlöslighet I aerosolen
Vattenlöslighet viktigt om partikeln absorberas eller inte, **men storleken på aerosol är viktigare faktor. **
**Stora vattenlösliga partiklar: Absorberas högst upp av respiratoriska systemet.
Ju mindre de är och mindre vattenlösliga —> Alveoler **
Stora partiklar har en tendens att fastna i de övre delarna av luftvägarna, inklusive näsa och luftstrupen, och absorberas inte så effektivt. Mindre partiklar har en större potential att nå de djupare delarna av lungorna, inklusive alveolerna, där gasutbyte äger rum.
Absorption - Partiklar
* Partikelns storhet är avgörande!
Absorption - Partiklar
* Partikelns storhet är avgörande!
- Partiklar > 5 μm, nasopharyngeal region, kan lösas i mucus och absorberas. **Nysningar, fysiskt borttagande. T.ex Damm fångas upp i näshålan. **
- 2-5 μm, tracheobronchiala regioner, cilia. Sväljs och kan absorberas i mag/tarm.
- **< 1 μm, alveoler, absorberas till blod eller rensas via mucociliary escalator, fagocytos via makrofager, eller lymfsystemet. **
Ännu mindre partiklar (nanopartiklar) har free lead för att de är små.
Lungtoxicitet delas in i:
Lungtoxicitet delas in i:
- Akut: reaktivitet av luftvägarna (Bronkialkonstriktion), ödem (vattenansamling)
* Kroniskt: KOL, astma, fibros
Paraquat!
Paraquat!
I lungan har vi polyamine **transportör i typ I och II pneumocyter som tar upp paraquat till cellerna. **
Paraquat är toxisk i lungan, ogräs medel (Då sprayer man). När det andas in kan paraquat tas upp av lungcellerna, inklusive typ I och typ II pneumocyter, genom polyamine-transportörer. **En gång i cellen kan paraquat initiera en redoxcykling som genererar fria radikaler och superoxidanjoner. **
Paraquat utför redox cykling och superoxidanjon.
Paraquat = DAT (Dopamintransprtör) i CNS (Samma mekanism som i lungan som CNS). Vidare har paraquat också visat sig ha en liknande mekanism som påverkar dopamintransportörer (DAT) i CNS.
Nitrofurantoin
Nitrofurantoin: Används vid urinvägsinfektioner. Men lungtoxiciteten avgör dosen.
**Den är toxisk i lungan för att lungan inte kan inaktivera Nitrofurantoin i lungan och saknar bioaktivering. Lever kan bättre detoxifera Nitrofurantoin (Samt att lever har lägre tillgång till syre gasen) Detta gör att lungan är särskilt mottaglig för Nitrofurantoin-toxicitet. **
**Högre tillgång till syre (O2) i organ (I detta fall lungan) —> högre toxicitet i organet **
För att Nitrofurantoin ska kunna utveckla sin toxiska effekt i lungan, krävs en god tillgång på syre (O2) i lungvävnaden. **Detta är viktigt eftersom Nitrofurantoin behöver elektroner från syremolekyler för att genomgå reaktioner som leder till bildningen av reaktiva syreradikaler, inklusive superoxidanjonen och väteperoxid. **
Nitrofurantoin behöver elektroner + Bra tillgång till syregas för att bilda radikaler och superanjon och väteperoxid
Höga genomblödning (järn i hemoglobin för fenton reaktion) och hög syre tryck möjliggör Nitrofurantoin toxicitet i lungan genom bildning av radiklaer genom fenton reaktion. För att Nitrofurantoin ska utveckla sin toxiska verkan i lungan krävs en hög tillgång till syre (O2) eftersom den metaboliska processen som omvandlar Nitrofurantoin till reaktiva syreradikaler och väteperoxid kräver syre. **Höga syrehalter i lungvävnaden, särskilt i närvaro av järn från hemoglobin, möjliggör bildningen av dessa fria radikaler och resulterar i oxidativ stress och skada på lungvävnaden. **
Redoxcykling
SOD
Fentonreaktion
Bleomycin
Bleomycin: Cytostatikum, vid testiklar cancer och livmoder cancer. I lungan kan den lagras in. Behandling med Bleomycin och operation måste man prata med läkare för att minska toxisk effekt.
**Har i sin struktur: 2 socker kedjor och aktiv grupp (Som kan binda järn) och en annan aktiv grupp som binder DNA. **
Att den binder DNA och 2 värde järn samt **radikal bindningen som sker i närheten av DNA **—> Bra för cancer behandling. Men inte för lungan.
Fibros i lungan som har blivit påverkade av Bleomycin—> Lungan är känslig för att den utrycker inte det detoxiferande enzymet (Bleomycinhydrolas). Då Bleomycin måste hydrolyseras av Bleomycinhydrolas för att bli av med toxikiteten.
Bleomycin påverkar främst typ I celler och endotelceller: Mekanismen för dess toxicitet i lungan involverar reaktiva syreradikaler som bildas när Bleomycin reagerar med järn (Fe2+) och syre (O2). Denna reaktion leder till bildning av reaktiva syreradikaler, inklusive hydroxylradikalen (OH*), som i sin tur kan orsaka skador på cellerna i lungvävnaden.
Komplexbildning med Fe2+-> Fe3+ + OH* -> apoptos -> fibros: Dessutom kan Bleomycin reagera med järn (Fe2+) och syre (O2) för att bilda reaktiva syreradikaler som kan orsaka skador på cancerceller.
Bleomycinhydrolas + högt syretryck (Mus modeller = Högre syretryck = Högre sannaolikhet till fibrös reaktion ovan).
Ipomeanol
Ipomeanol: Lungcancer. Hos möss!!!
Ipomeanol kräver CYP4B1 oxidation som ska resultera epoxid. **Epoxiden leder till möjlighet att Ipomeanol binder till proteiner påverkar cellens metabola funktion —> Mindre ATP —> Nekros i Klara celler **
CYP4B1 -> reaktiv epoxid
Kovalent bindning till proteiner
**Nekros i Klaraceller **
**För att detoxifera Ipomeanol krävs Fas II reaktion (Glukonering + acetylcystein) **
**Klaraceller uttrycker Fas 1 enzymer därför får vi nekros i Klaraceller primärt (Då vi saknar Fas II i Klaraceller) **
**Goblet celler har inte Fas I enzymer —> Fas 2 direkt för Ipomeanol (Alltså moder form av Ipomeanol —> Direkt Fas II). Detta innebär att de kan hantera ämnet mer effektivt och är mindre känsliga för dess toxicitet. **
Ipomeanol specificitet till **Klaraceller handlar om CYP4B1 som sköter epoxidering. Detta enzym är ett Fas I enzym och uttrycks endast av Klaraceller. **
Tanken var att Ipomeanol ska behandla lungan cancer i människor. Ipomeanol har utforskat som en potentiell behandling för lungcancer och de skillnader som kan uppstå mellan möss och människor.
Möss (Lungan)
Humant (Lever): CYP4B1 uttrycks mest i människor i lever och inte lungan —> Hos människor fick vi därför nekros i lever och inte i lungan.
**Därför kan människor som behandlas med Ipomeanol ha en större risk för nekros i levern än i lungan. **
Kan inte användas för lever —> Levercancer har dålig prognos.
Nitrosourea - Carmustine (BCNU)
Nitrosourea - Carmustine (BCNU): Används för behandling av lymfom och har lungan som målorgan.
Farmakologisk verkningsmekanism: **Inter- och intrastrand crosslinks med DNA. Mellan och inom DNA sträng. **
**Nitrosourea inhiberar GSH reduktas -> minskad kapacitet att detoxifiera ROS. Glutation (GSH) **är en viktig antioxidant som hjälper till att detoxifiera reaktiva syreradikaler (ROS) i celler.
**Genom att minska aktiviteten hos GSH reduktas minskar Carmustine lungans förmåga att hantera ROS och oxidativ stress. Detta kan leda till ökad oxidativ skada och cellskador i lungvävnaden. **
**Fibros: Effekt på individ och vävnad —> Sämre syre upptag förmåga **
Lungan är målorgan för att Carmustine inhiberar GSH reduktas -> minskad kapacitet att detoxifiera ROS —> Behäftad med syre. Lägre metabola effekter är orsak till Carmustine toxcitet.
Lungens förmåga att hantera oxidativ stress är särskilt viktig på grund av dess kontinuerliga exponering för syre.
