Tema 20. Trastornos Hereditarios Y Adquiridos De La Coagulación. Hemofilias, Trastornos De La Protrombina Y Del Fibrinógeno.

Question 1

Hemostasia

Answer 1

Es el conjunto de mecanismos aptos para detener los procesos hemorrágicos.
En la Hemostasia encontramos distintas fases:

1.- Vasoconstricción refleja: cuando se produce el daño endotelial.

2.- Hemostasia primaria: estudia la formación del tapón plaquetario, en el que participan:
- Plaquetas.
- Factor de von Willebrand (FvW).
La funcionalidad de estos elementos se estudia mediante el tiempo de sangría y la PFA o PAF, que permiten el diagnóstico de:
- Trastornos plaquetarios.
- Enfermedad de von Willebrand.
- Uso de antiagregantes (AAS).

3. • Hemostasia secundaria: estudia las proteínas plasmáticas de la coagulación. La funcionalidad de estas proteínas se estudia mediante: TP, TTPA, TT y TR.
4. • Fibrinolisis

Question 2

Tests de coagulación (hemostasia secundaria)

Answer 2

1. • Tiempo de protrombina (TP):
     - Analiza el funcionamiento de la vía extrínseca.
     - Sirve para valorar la acción de farmacos antivitamina K (warfarina, sintrom).
     - Lo vamos a expresar como el INR.

2.- Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (TPPA o TC):
- Analiza el funcionamiento de la vía intrínseca.
- Sirve para:
I. Diagnóstico de la hemofilia A y B.
II. El control terapéutico de la Heparina sódica intravenosa.

3. • Determinación anti-Xa:
     - Sirve para Dxcar la Heparina de Bajo Peso Molecular (HBPM).
4. • Tiempo de Trombina (TT):
     - Estudia el fibrinógeno / fibrina.
     - Se utiliza para detectar exceso de Heparina en sangre, CID o hipo/desfribrinogenemia.
5. • Tiempo de Reptilase (TR):
     - Alargado en hipo/desfibrinogenemia y CID.

• Un TT alargado con TR normal –> mejor indicador de presencia de heparina.
  - Lo vamos a expresar como el INR.

Question 3

TRASTORNOS HEREDITARIOS

Answer 3

Los trastornos hereditarios presentan las siguientes características comunes:
1. Cursan con diátesis hemorrágica.
2. Alteraciones cualitativas o cuantitativas de las proteínas plasmáticas.
3. Pueden ser:
a. Hereditarios: presentan un patrón de herencia heterogéneo.
b. Adquiridos: se crean Ac contra factores.
4. Excepto en la hemofilia, los cuadros hemorrágicos pasan inadvertidos o se diagnostican tardíamente, tras traumatismos o intervenciones quirúrgicas.
5. Diagnóstico:
a. Test de coagulación: TP, TTPA, Test de mezclas, TT y TR.
b. Determinación antigénica y funcional de los factores.
6. Tratamiento:
a. Plasma fresco.
b. Complejo protrombínico.
c. Reposición del factor deficitario y/o crioprecipitados.
Dentro de los trastornos hereditarios vamos a estudiar (ordenados por frecuencia):
1. Enfermedad”de”von”Willebrand: la más frecuente.
2. Hemofilia A y B.
3. Formas clínicas poco comunes.

Question 4

Enfermedad de von Willebrand (EvW).

Answer 4

Es la causa más!frecuente de enfermedad hemorrágica congénita.
Tiene una prevalencia del 1 - 3% de la población, pero solo 125/100.000 casos/habitante/año.
- Predomina las mutaciones puntuales.
- El gen del FvW se localiza en el cromosoma!22. Funciones del FvW:
- Interviene en la adhesión plaquetaria en el subendotelio: uniéndose, cuando es liberado por el endotelio, a la GP-Ib de las plaquetas.
- Mantiene los niveles de FVIII circulante, al actuar como su molécula transportadora.
- Hemorragias mucosas (epistaxis, gingivorragias y metrorragias). Hemorragias musculares sólo en el tipo 3, que es la más grave.

Question 5

Enfermedad de von Willebrand (EvW). Diagnóstico

Answer 5

• TP: normal
• TTPA: normal o alargado dependiendo del nivel de - FVIII.
• Tiempo de hemorragia alargado, a veces normal.
• Agregación plaquetaria inducida por ADP, colágeno y epinefrina: es normal.
• La agregación inducida por ristocetina está disminuida (Excepto en la forma 2B)
• PFA: alterado
• Ag factor vW
• Multímeros del FvW: se pueden medir mediante electroforesis.

Question 6

Enfermedad de von Willebrand (EvW). Formas clínicas

Answer 6

1. • Tipo 1: déficit cuantitativo parcial. Es la más frecuente y leve.
2. • Tipo 2: déficit cualitativo. Encontramos distintos tipos: 2A, 2B, 2M y 2N. Destacar del tipo 2B:
     - Hiperagregación a la ristocetina
     - No dar nunca DDAVP: provoca trombopenia.
3. • Tipo 3.

Question 7

Enfermedad de von Willebrand (EvW). Tratamiento

Answer 7

1. • Antifibrinolíticos (vo, iv o tópicos): excepto en la hematuria.
2. • DDAVP (desmopresina):
     - Sólo para el tratamiento del tipo 1.
     - No sirve en el tipo 2 y 3.
     - Contraindicado en la 2B, ya que provoca trombopenia.
3. • Concentrados de FVIII rico en FvW (HemateP y Fandhi®).

Question 8

Hemofilia

Answer 8

Hemofilia A Hemofilia B

Incidencia 1,5/10.000 varones Menor

Herencia Ligada al X Ligada al X

Deficit factor VIII IX

Inhibidores 15-25% 5%

Tratamiento - Factor VIII - Factor IX
recombinante o recombinante o
plasmático: cada 48h plasmático: 2
- Antifibrinolíticos. veces x semana.
- DDAVP. - Complejo
protrombínico.
- No sirve DDAVP.

Question 9

Hemofilia A. Características generales.

Answer 9

1.- Encontramos mutaciones en diferentes exones (7, 14, 22,26) siendo la más frecuente la del intrón 22.
2.- Al estar la herencia ligada al cromosoma X:
Hijas:
- Portadoras: 100%.
- Enfermas: mujeres con mutaciones en el gen F8 (Xq28) o afección de ambos cromosomas X.
Hijos:
- No hay portadores.
- 50% de enfermos.
3.- Se puede deber a un defecto:
- Cuantitativo (90%): disminución de la actividad coagulante y antigénica.
- Cualitativo (10%): la actividad antigénica es superior a la coagulante.

Question 10

Hemofilia A. Formas clínicas.

Answer 10

1.- Por la intensidad:
- Casos graves: VIII < 1% – hemorragias manifiestas.
- Casos moderados: 1-5% – pocas hemorragias.
- Casos leves: >5% – sin hemorragias. Sólo en traumatismos o cirugía mayor.
2.- Por el tipo de hemorragia:
a. Hemartrosis: rodilla > tobillos > codos > hombros (por orden de frecuencia).
Secuelas: artropatía hemofílica por sinovitis crónica. Encontramos 3 fases:
- Fase inicial: hormigueo en la rodilla.
- Fase intermedia: sintomatología más evidente: hinchazón, inflamación, dolor, calor.
- Fase avanzada: emplastamiento, inflamación, debilidad muscular, rigidez, dolor crónico y limitación de la movilidad.
b. Hemorragia intramuscular: menos frecuente, que puede ocasionar un síndrome compartimental o también hematoma del psoas ilíaco, que asemeja una apendicitis.
c. Hemorragia del SNC: menos frecuente.

Question 11

Hemofilia A. Diagnóstico.

Answer 11

1. • Historia clínica.
2. • Laboratorio:
     - Alargamiento del TTPA y dosificación de factor VIII.
     - El resto de test de coagulación de hemostasia primaria son normales.
3. • Diagnóstico diferencial con la EvW tipo 2N y III.
4. • Diagnóstico de las portadoras y prenatal: mediante análisis de polimorfismos.

Question 12

Hemofilia A. Tratamiento.

Answer 12

Debe ser precoz y ante cualquier sospecha, ya que reduce las secuelas.
1.- Factor VIII: tratamiento de elección. Encontramos dos formas de presentación:
- Factor VIII recombinante.
- Factor VIII plasmático (obtenido de los donantes).
El factor VIII se administrará con la siguiente dosis:
- 1 UI/kg de peso aumenta el 2% de factor VIII en plasma.
- Cada 12h con hemorragia activa. Después cada 24h.
2.- Otros tratamientos:
- DDAVP (desmopresina): intranasal, sc o iv a dosis de 0,3 μg/kg. Estimula la liberación del FvW, que está alojado en el endotelio. El FvW es el encargado de transportar el factor VIII, y es el único que no se sintetiza en el hígado. La DDAVP Mantiene niveles durante 12h, taquifilaxia. En hemofilia moderada o leve.
- Antifibrinolíticos (aminocaproico y tranexámico): impide la disolución del coágulo. Contraindicada en hematuria.

Question 13

Hemofilia A. Profilaxis

Answer 13

1. Hemofilia leve o moderada: DDAVP antes de extracciones dentarias y antifibrinolíticos.
2. Hemofilia grave:
   a. Cirugía menor: niveles al 50% de FVIII.
   b. Cirugía mayor: niveles al 100% de FVIII.
3. Profilaxis primaria: factor VIII (50 UI/Kg) 3 veces por semana. Se hace en niños.
4. Profilaxis secundaria (tras Hemartros): reducir artropatías y secuelas.

Question 14

Desarrolla de inhibidores

Answer 14

Es cuando el cuerpo deja de tolerar los concentrados de FVIII, y desarrolla Aloanticuerpos tipo IgG anti-FVIII.
Tienen una incidencia del 15-25%.
El diagnóstico se alcanza cuando el TTPA no se corrige al mezclar con plasma normal la sangre del hemofílico.
Encontramos dos tipos de inhibidores:
• Baja respuesta: <5 UI Bethesda. Tratamiento de hemorragia:
o Aumento de FVIII.
• Alta respuesta: >5 UI Bethesda. Tratamiento de hemorragia:
o Factor VII activado.
o Inmunotolerancia con altas o bajas dosis de FVIII.
o Otros: Rituximab, Plasmaféresis, CFM
En hemofílicos, nunca AAS, AINEs ni inyecciones intramusculares.

Question 15

Formas clínicas poco comunes

Answer 15

1. Alargamiento del TTPA:
   a. Déficit de factor XII (Enfermedad de Hageman): cursa con enfermedad tromboembólica.
   b. Déficit del factor XI: congénito o adquirido (hepatopatías, ACO).
2. Alargamiento del TP:
   a. Déficit del factor VII: congénito o adquirido (hepatopatías, ACO).
3. Déficit del factor XIII:
   a. Hemorragias de aparición tardía.
   b. Mala cicatrización de heridas por la inestabilidad de la fibrina formada.
   c. Abortos de repetición.
4. Alargamiento del TTPA, TP y TT:
   a. Disfibrinogenemia: asintomáticos, hemorragias y a veces trombosis.
   b. Afibrinogenemia familiar: hemorragias en el periodo neonatal. Alargamiento del tiempo de sangría (hemostasia primaria).

Question 16

Trastornos adquiridos de la coagulación

Answer 16

Son más frecuentes que los trastornos adquiridos (los estudiados hasta ahora). Encontramos los siguientes tipos:
1. Trastornos del metabolismo de la vitamina K.
2. Enfermedad hepática.
3. Anticoagulantes circulantes.
4. Inhibidores del factor VIII.
5. Anticuerpos antifosfolípido.

Question 17

Trastorno del metabolismo de la Vitamina K.

Answer 17

La vitamina K es una vitamina liposoluble, y requiere de sales biliares para su absorción.
Es necesaria para la carboxilación de los residuos glutámicos de los factores VitK-dependientes: II, VII, IX y X; así como de los anticoagulantes naturales (proteína C y S).
El requerimiento diario de Vitamina K es de 1 μg/Kg/día, y se puede obtener de dos fuentes:
• Exógena: en vegetales, vitamina K1.
• Endógena: por la síntesis de bacterias intestinales, vitamina K2.

Question 18

Trastorno del metabolismo de la Vitamina K. Causas de deficit de vit K.

Answer 18

• Ingesta inadecuada: alcoholismo, psiquiátricos, neoplasias. Hemorragias a los 7-10 días.
• Nutrición parenteral en la UVI: se daba más antes. Ahora sí se incluye vitamina K.
• ATB de amplio espectro: destruyen la flora intestinal.
• Enfermedades hemorrágicas del recién nacido:
o Por el retraso en la colonización de las bacterias en el intestino.
o Ocurre a las 0-24h del parto, y se debe a que las madres toman anticonvulsivantes, ATB o TAO.
o Clínica: hemorragias del cordón, GI y cerebrales.
• Dicumarínicos (acenocumarol y warfarina): inhiben la vitamina K.
• Trastornos de absorción:
o Fístulas biliares, ictericia obstructiva, colestasis intrahepática, colestiramina.
o Síndrome de malabsorción.
o Ingesta prolongada de ATB.

Question 19

Trastorno del metabolismo de la Vitamina K. Clínica, diagnóstico y tratamiento.

Answer 19

1. • Clínica: poco sintomáticos o equimosis, hematomas, hemorragias mucosas.
2. • Diagnóstico:
     1) 1º alargamiento del TP.
     2) 2º alargamiento del TTPA.
     3) TT y TR normal.
3. Tratamiento:
   1) Vitamina K vía oral o parenteral (im profunda o mejor iv).
   2) Casos graves: PFC7 o complejo protrombínico.

Question 20

Enfermedad Hepática. Fisiopatología

Answer 20

El hígado es el encargado de la síntesis de:
1.- Proteínas procoagulantes: todos los factores, salvo el FVIII, sintetizado en endotelio.
2.- Proteínas anticoagulantes: proteína C, S, antitrombina III.
3.- Sistema fibrinolítico: plasminógeno y alfa2-antiplasmina.
Por ello, aquellas enfermedades que afecten al hígado, alterarán estos procesos de producción, con las siguientes consecuencias:
• Disminución de todas las proteínas por déficit en la carboxilación y reducción de la vitamina K (por malnutrición y déficit de absorción).
• Reducción del fibrinógeno y disfibrinogenemia: <100 es indicativo de fallo hepático.
• Hiperfibrinolisis: por reducción de alfa2-antiplasmina y t-PA.
• Trombocitopenia: por secuestro esplénico e inhibición de la megacariocitopoyesis.

Question 21

Enfermedad Hepática. Diagnóstico y tratamiento

Answer 21

Diagnóstico de laboratorio:
• Indicadores de la síntesis proteica: dosificación de los factores V y VII, TP.
• Alargamiento de TTPA, TP, disminución de fibrinógeno.
• Pruebas de hemostasia primaria alteradas.

Tratamiento:
• Vitamina K, PFC, complejo protrombínico.
• DDAVP, antifibrinolíticos.
• Casos extremos: FVII recombinante.

Question 22

Anticoagulantes circulantes

Answer 22

Son Ac dirigidos contra determinados factores. Pueden ser:
1. Ac contra los factores VIII, IX, V y XIII.
2. Heparina.
3. AAF.
Diagnóstico: test de mezclas.
No se corrige al mezclar plasma del paciente con plasma normal.
Ejemplo:
Plasma con TTPA alargado + plasma normal:
- TTPA se corrige: si hay uno o varios deficits de factores.
- TTPA no se corrige: si hay Ac circulantes.

Question 23

Inhibidores del factor VIII

Answer 23

Son anticuerpos IgG contra el FVIII. Pueden aparecer en:
• Hemofilia tipo A: en pacientes tratados con concentrados de FVIII.
• Hemofilia adquirida:
o Pacientes no hemofílicos.
o Sobre los 50 años, sin diferencia entre sexos.
o Tras un embarazo, LES, fármacos (penicilinas, sulfamidas). o 1/3 remite espontáneamente.
o Tratamiento: idéntico al de la hemofilia.
• Enfermedad de von Willebrand adquirida: asociada a SLP-8 o neoplasias.

Question 24

Anticuerpo antifosfolípido (AAF)

Answer 24

Grupo heterogéneo de anticuerpos de tipo IgG, IgM e IgA dirigidos contra diferentes tipos de fosfolípidos y de proteínas de unión a fosfolípidos. Se clasifican en:
• Anticoagulante lúpico:
o Produce una prolongación del TTPA que no se corrige con el test de mezcla, pero sí con la adición de fosfolípidos.
o Riesgo trombótico venoso y arterial.
o Primario o Secundario (LES y otras EAI, fármacos, infecciones, SLPc).
• Anticuerpos antiecardiolipina.
• Anticuerpos antieβ2glicoproteína.
La demostración de la existencia de estos anticuerpos son criterio para el diagnóstico de los siguientes síndromes:
1.- Síndrome Antifosfolípido (SAF): los AAF provocan una susceptibilidad aumentada de la formación de coágulos.
o Clínica:
- Trombosis y trombopenia: por el agotamiento de las plaquetas.

      - Presencia de AAF. 
      - Abortos de repetición. 
  o Tratamiento: 
      - Anticoagulantes Orales. 
      - Gestantes: HBPM y AAS.   • SAF catastrófico: agudo, y con fallo multiorgánico.