Tema 10. Leucemias Agudas

Question 1

Leucemias Agudas

Answer 1

Son enfermedades clonales originadas en un precursor hematopoyético (mieloide o linfoide), caracterizadas por:

      - Infiltración de la médula ósea (>20% de blastos)
      - Invasión de la sangre  periférica. 

1. • Incidencia: 3-4/100.000 casos/habitantes/año. Aumenta el riesgo con la edad, a excepción de las variantes infantiles.
2. • Criterios de denominación de aguda:
     • Morfológico: las cels neoplásicas son muy indiferenciadas (blastos). La morfología de los blastos permite clasificar las leucemias en:
     - Leucemia linfoblástica aguda (LLA).
     - Leucemia mieloide aguda (LMA).
     • Cronológico: su evolución sin tratamiento es muy rápida.

Pueden ser:
o Primarias: sin un proceso previo relacionado.
o Secundarias:
- Síndromes mielodisplásicos.
- Síndromes mieloproliferativos crónicos.
- Posradioterapia o quimioterapia.

Question 2

Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA)

Answer 2

• Es la enfermedad maligna más frecuente en la infancia: 25% de las neoplasias infantiles.
• Proceso neoplásico originado por la expansión clonal del progenitor hematopoyético linfoide B o T, que ha perdido la capacidad de diferenciación.
• Suele aparecer entre los 2 y 5 años (80-85% de los casos).
• En los adultos, es más frecuente a partir de los 65 años.

Question 3

LLA. Etiología

Answer 3

• Factores genéticos:
o Alteraciones estructurales cromosómicas:
- Sd. de Down.
- Sd. de Bloom.
o Desórdenes inmunológicos congénitos:
- Sd de Wiskott-Aldrich,
- Sd de la ataxia-telangiectasia.
o Pancitopenia aplásica congénita: anemia de Fanconi.

• Agentes físico-químicos:
o Exposición a rayos X o γ.
o Supervivientes de la bomba atómica, accidentes nucleares.
o Benzol.
o Citostáticos e inmunosupresores: melfalán, clorambucil.

• Hemopatías pre-leucémicas:
o Panmielopatías crónicas.

• Virus:
o HTLV-1 (leucemia/linfoma T del adulto).
o VEB: linfoma de Burkitt.
o HHV-8: linfoma primario de cavidades.

Question 4

LLA. Clínica

Answer 4

• Hipermetabolismo:
  o Astenia, anorexia, sudoración nocturna, fiebre.
• Invasión medular:
  o Fracaso de la eritropoyesis: palidez, astenia, disnea, taquicardia, soplos funcionales.
  o Fracaso de la granulopoyesis: infecciones locales (faríngeas, respiratorias) generales (sepsis).
  o Fracaso de la megacariopoyesis: púrpura, equimosis, epistaxis, HDA, hemorragia cerebral, CID.

• Infiltración de tejidos y órganos:
o Dolor óseo: invasión ósea.
o Adenopatías inguinales, cervicales, mediastínicas.
o Hepato-esplenomegalia.
o Invasión testicular.
o Invasión ocular: hemorragia retiniana e infiltración del nervio óptico.
o Invasión pulmonar: disnea, hipoxia, neumopatía intersticial.
o SNC:
- Síndrome meníngeo: vómitos, cefalea, papiledema,
rigidez de nuca.
- Síndromes focales: hemiparesia, convulsiones, afectación
de pares craneales, crisis de ausencia (»niños).
- Síndrome hipotalámico: polifagia, polidipsia, diabetes
insípida.
- Síndrome cerebeloso: ataxia, dismetría, hipotonía.

Question 5

LLA. Diagnóstico.

Answer 5

Sangre periférica:
• Leucocitos elevados (10.000-200.000/mm3) con
predominio de formas inmaduras y atípicas.
• Anemia normocítica normocrómica.
• Trombopenia: < 50.000/mm3.

Médula ósea:
• Infiltrado monomorfo de elementos blásticos.
• Estudios histoquímicos.

Trastornos bioquímicos:
• Encontramos alteraciones inespecíficas, típicas de cualquier destrucción celular y el aumento en la formación:
o LDH elevada
o Ácido úrico elevado
o Hipocalcemia
o Hiperfosfatemia
o Hiperpotasemia (destrucción celular)

Question 6

LLA. Clasificación morfológica FAB

Answer 6

L1:

 1. - Proliferación de células: Pequeñas y homogéneas.
 2. - TdT: +
 3. - Morfologia:
             - Núcleos: Regulares
             - Nucleolos: Ausentes

                                           L2:

 1. - Proliferación de células: grandes y heterogéneas.
 2. - TdT: +
 3. - Morfologia:
             - Núcleos: Poco delimitados
             - Nucleolos: Prominentes

                                          L3:

 1. - Proliferación de células: grandes y homogéneas
 2. - TdT: -
 3. - Morfologia:
             - Núcleos: Irregulares
             - Nucleolos: Prominentes

Question 7

LLA. Clasificación MIC (morfológica, inmunológica, citológica)

Answer 7

FENOTIPO B. FENOTIPO T
Marcadores comunes:
- CD19+. - CD5+.
- TdT +.
- CD10+
Tipos de LLA:
- LLA pro-B (B-I). - LLA pro T (T-I).
- LLA común (B-II). - LLA pre T (T-II).
- LLA pre-B (B-III). - LLA T cortical (T-III)
- LLA B (B-IV). - LLA T madura (T-IV)

Question 8

LLA. Pronóstico

Answer 8

Factores de mal pronóstico:
• Edad >30 años
• Blastos en sangre periférica –> >10% (disminuye la respuesta al tratamiento)
• Tamaño en cm de hígado y bazo
• Afectación del SNC
• Citogenética: t(9:22) – reordenamiento BCR/ABL
• Respuesta al tratamiento: no respuesta al tratamiento en 4-5 semanas es señal de mal pronóstico.

Question 9

LLA. Tratamiento

Answer 9

Trasplante:
• Puede ser alogénico o autólogo.
• NO es el tratamiento de elección. Está indicado sólo en casos concretos:
o No hay remisión completa
o Recidivas tempranas
o Adultos con riesgo elevado (> 30 años; cambios citogenéticos)

Quimioterapia (tto de elección):
1.- Inducción a la remisión: 4-5 semanas. Remisión en 85-95% de los adultos
a. Prednisona.
b. Vincristina.
c. Daunorrubicina o L-Asparaginasa.
2.- Consolidación o intensificación:
a. MTX + Ácido folínico (rescate)
b. Citosina arabinósido (ARA-C) o 6-Mercaptopurina (6-MP).
3.- Mantenimiento: semanalmente durante 2 años.
a. 6PMP + Methotrexate.
4.- Profilaxis meníngea: durante los 6 primeros meses.
a. MTX intratecal
b. ARA-C
c. Dexametasona
Nuevas terapias:
• Encapsulación en liposomas: Vincristina, Daunorrubicina, ARA-C, Asparaginasa pegilada
• AC monoclonales:
o Rituximab.
o Epratuzumab.
o Alemtuzumab (anti-CD52): el más importante.

Question 10

Leucemia Mieloide Aguda (LMA)

Answer 10

• Proliferación de células mieloides inmaduras con fallo en la capacidad de diferenciarse.
• Normalmente en pacientes de >40 años de edad.

Question 11

LMA. Etiologia

Answer 11

• Factores genéticos:
o Anomalías cromosómicas: t(15:17), t(8:21), t(9:11).

• Agentes físico-químicos:
o Radiaciones ionizantes.
o Benzotolueno, algunos insecticidas.
o Fármacos antineoplásicos: inhibidores de la topoisomerasa II
o agentes alquilantes.

• Hemopatías previas:
o SMC, SMD, linfomas, HPN.

Question 12

LMA. Clínica.

Answer 12

• Insuficiencia medular:
o Anemia: astenia, palidez, debilidad.
o Neutropenia: infecciones (G- y hongos).
o Trombopenia: diátesis hemorrágicas.

• Infiltración de órganos:
o Hepato-esplenomegalia.
o Linfoadenopatías.
o Infiltración neuromeníngea.
o Gingivitis.
o Infiltración de la piel (leucémides) o hueso.
o Lesiones de la mucosa gástrica.

Question 13

LMA. Diagnóstico.

Answer 13

Sangre periférica
• Anemia: aniso-poiquilocitosis.
• Trombopenia: <50.000/mm3.
• Leucocitos: elevados, normales o bajos.

Datos bioquímicos:
• Ácido úrico elevado: pudiendo llegar a desarrollar una nefropatía.
• LDH elevada.
• Lisozima elevada.
• Hiperfosfatemia/Hipocalcemia: destrucción ósea progresiva.

Médula ósea:
• Infiltración de elementos blásticos (hipercelularidad) en el 80% de los casos.
• Mioloblastos que contienen estructuras alargadas que corresponder a granulaciones intracitoplasmáticas (bastones de Auer).

Estudios inmunofenotípicos:
• Encontramos antígenos mieloides, lo que descarta una LLA. *Estos se demuestran por la existencia de Ac monoclonales específicos frente a ellos, de entre los que destacan: CD3, CD79 alfa, mieloperoxidasa.
• Otros Ag asociados a líneas mieloides: CD11, CD15, CD117, CD13, CD33 (fijo), CD66.

Estudios genéticos: 
     • Encontramos anomalías cromosómicas en el 70-85% de los casos, siendo las más frecuentes las siguientes: 
           o Trisomía 8 
           o Monosomía 7 
           o T(8:21) en la LAM (Mieloblástica Aguda).  
           o T(15:17) (promielocítica) 
           o T(9:11) (monocítica) 

Estudios citoquímicos:
• La clasificación FAB está basada en la reactividad citoquímica frente a:
o Negro Sudán B
o Mieloperoxidasa
o Esterasa específica
o Esterasa inespecífica
o Glucógeno (PAS)
o Fosfatasa ácida tartrato-sensible
o Beta-glucuronidasa
o Peroxidasa plaquetaria

Question 14

LMA. Clasificación FAB.

Answer 14

CLASIFICACIÓN FAB (1985)
• M0: Mieloblástica aguda con mínima diferenciación mieloide.
• M1: Mieloblástica aguda sin maduración.
• M2: Mieloblástica aguda con maduración.
• M3: Promielocítica.
• M4: Mielomonocítica aguda.
• M4eos: Mielomonocítica aguda (variante con eosinofilia).
• M5a: Monoblástica aguda.
• M5b: Monocítica.
• M6: Eritroblástica aguda.
• M7: Megacarioblástica.

Datos clave:
• Las más frecuentes son la M2 y M4, seguidas de la M1 y M5.
• De todas ellas, la única en la que los eritroblastos están altos (>50%) es en la M6.
• Alteraciones cromosómicas –> M3: t(15;17) 98%.
• Cuadro clínico: T(15;17): CID
• Fosfatasa alcalina granulocítica baja en todos los tipos.
Comportamiento citoquímico:
• M1-M4:
o Mieloperosidasa
o Esterasa específica
o Sudan negro
• M4-M5: esterasa inespecífica.
• M7: peroxidasa plaquetaria.
• M6 y M7: PAS.

Question 15

LMA. Clasificación OMS

Answer 15

Añade a la clasificación FAB:
1.- Anomalías específicas.
2.- Anomalías con múltiples displasias.
3.- Anomalías relacionadas con ciertos tratamientos.
4.- Anomalías sin especiaciones.
5.- Anomalías fenotípicas.

Aspectos relevantes de la clasificación:
• Porcentaje mínimo de blastos en sangre periférica o médula: 20%
• Separa entidades de LAM con anomalías citogenéticas y moleculares recurrentes.
• Incluye las fases de LAM del SMD.
• Incluye las LAM secundarias a quimioterápicos.
• Agrupa las LAM sin categoría específica no clasificables por criterios anteriores.
• Se individualiza el sarcoma mieloide o forma tisular de LAM.

Question 16

LMA. Clasificación OMS. Categorías De clasificación.

Answer 16

A. LMA con anomalías congénitas recurrentes
o LAM con t(8;21).
o LAM con eosinófilos anómalos en MO con inv(16) o t(16;16).
o LA promielocítica aguda con t(15;17)(q22;q11) (PML/RARalfa) y variantes (M3)
o LMA con anomalías en 11q23 (MLL).

B. LMA con displasia multilineal:
o Después de SMD o SMD/SMP.
o Sin antecedentes de SMD.

C. LMA y SMD relacionados con el tratamiento
o Relacionadas con agentes alquilantes.
o Relacionadas con inhibidores de las topoisomerasas II.
o Otros tipos.

D. LMA no categorizada
o LMA mínimamente diferenciada (M0).
o LMA sin maduración (M1).
o LMA con maduración (M2).
o LA mielomonocítica (M4).
o LA monocítica y monoblástica (M5).
o LA eritroide (M6).
o LA megacariocítica (M7).
o LA basofílica.
o Panmielosis con mielofibrosis.

E. Sarcoma mieloide

Question 17

LMA. Diagnóstico diferencial.

Answer 17

• Con el Síndrome Mielodisplásico (SMD).
  Aspirado medular: MO celular.
  o < 50% Eritroblastos.
  I. >30% de blastos –> LMA M1-M5, M7.
  II. < 30% de blastos –> SMD.
  o >= 50% Eritroblastos.
  I. >30% de blastos –> LMA M6.
  II. < 30% de blastos –> SMD.
• Con la Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA)
  Las diferencias en signos y síntomas no serán de utilidad. Sólo nos sirve lo siguiente:
  • LLA: PAS+, FAc+, CD19+, CD3+.
  • LMA: bastones de Auer, mieloperoxidasa+.

Question 18

LMA. Pronóstico

Answer 18

Pronóstico según el tipo:
• Mejor pronóstico:

          - M3 (promielocítica).
          - M4 (mielomonocítica aguda).
          - M4eos  (mielomonocítica aguda). 
 • Peor pronóstico: el resto.  

Otros factores de mal pronóstico:
• Paciente mayor de 60 años.
• Citogenética:
o Alteraciones de los cromosomas 5 y 7.
o Inversión cromosoma 3.
o Translocaciones t(6;9) y t(11;19).
• Presencia de bastones de Auer.
• No alcanzar la remisión completa tras el primer ciclo de inducción.

Question 19

LMA. Tratamiento.

Answer 19

Tratamiento M1-M7 sin incluir M3:
• Inducción a la remisión completa:
o DA: Daunorrubicina + ARA-C
o DAT: Daunorrubicina + ARA-C + 6-Tioguanina
o IC: Idarrubicina + ARA-C
o ICE: Idarrubicina + ARA-C + VP-16
• Consolidación: ARA-C (dosis intermedia o alta) asociada o no a Daunorrubicina, amsacrina, mitoxantrona.
• Medidas para evitar recaídas leucémicas: trasplante de precursores hematopoyéticos.

Tratamiento específico M3 (promielocítica aguda):
• Inducción a la remisión completa:
o Acido all-transretinoico (ATRA) (tretinoina) + Idarrubicina
o Tasa de respuesta completa >90%
• Consolidación (2 años): mercaptopurina, MTX y ATRA.
• Síndrome ATRA: insuficiencia respiratoria aguda grave.

Nuevas terapias:
• Gentizumab: actúa sobre el CD33, un antígeno mieloide fijo en todas las leucemias. Se está empleando añadido a los quimioterápicos actuales.

Question 20

LMA. Tratamiento. Esquema de actuación.

Answer 20

• Anomalía genética: quimioterapia –> remisión total.
o Si hay recaída: evaluar trasplante.

• Secundarias a medicación: quimioterapia.
o Si hay recaída: tratamiento paliativo.

• M1-M7 (sin M3):
quimioterapia –> remisión parcial –> evaluar trasplante.
o Si hay recaída: tratamiento paliativo.