Tema 11. Síndromes Mieloproliferativos Crónicos Flashcards by Hector Gutierrez Muñoz

SMC: Sindromes mieloproliferativos crónicos

Descritos por primera vez por DAMESHEX.
Son proliferaciones clonales de carácter neoplásico de al menos una serie.
Todos tienen un origen común: Ia célula madre pluripotencial. Comparten caracteristicas clínicas, hematológicas y evolutivas

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Características de su clasificación. SMC

Solapamiento clinico: transformación de una entidad en otra.
Alteraciones analíticas similares
Panmielosis: proliferación de todas las lineas.
Alteración molecular específica: no se conoce con exactitud

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Clasificación.

• SMC CLÁSICOS: son los que se estudian en este tema. Son:
a. Leucemia mieloide crónica: predominio de la serie blanca.
b. Policitemia vera: predominio de la serie roja.
c. Trombocitemia esencial: predominio de la serie megacariocítica-plaquetaria.
d. Mielofibrosis primaria: predominio del proceso formador de colágeno.

• SMC NO CLÁSICOS: no se estudian en este tema. Son:
e. Leucemia neutrofílica crónica

    f. Leucemia eosinofílica crónica  
    g. Mastocitosis sistémica 
    h. SMC inclasificables.

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Leucemia mieloide crónica

• Representa el 20% de todas las leucemias.
• Tiene una incidencia 1,2-1,6/100.000 hab/años.
• Aparece entre los 46-53 años, con un leve predominio en el hombre.
• En su evolución distinguimos 2 fases, que condicionaran mucho tanto el pronóstico como el tratamiento. Estas son:
1. FASE CRÓNICA: se puede mantener en esta fase durante años.
2. TRANSFORMACIÓN BLÁSTICA
a. Fase acelerada: aparición de muchos blastos.
b. Crisis blástica: transformación a Leucemia Aguda de cualquiera de los elementos sanguíneos.

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Leucemia mieloide crónica. Fisiopatología

1.- GENÉTICA: translocación recíproca entre los Cr. 9 y 22. Es lo que se conoce como Cromosoma Philadelphia.
2.- BIOLOGÍA MOLECULAR: el protoncogén ABL (Abelson)
(Cr. 9) se traslada a la región del gen BCR (Cr. 22).
3.- CITODINÁMICA CELULAR: hay de 10 a 100 veces más masa mieloide.
4.- TRANFORMACIÓN: el material BCR/ABL induce las anomalías para la transformación.

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Leucemia mieloide crónica. Clínica

• Comienzo solapado.
• Sd. constitucional: astenia, inapetencia, adelgazamiento, febrícula, sudores nocturnos.
• Esplenomegalia: pesadez postprandial, dolor en HI.
• Síntomas por leucostasis:
o Dolores óseos
o Complicaciones trombóticas y priapismo
o Hemorragias
o Cefalea, obnubilación, acufenos, escotomas visuales.
• Otros:
o Hepatomegalia (10%)
o Adenopatías (20%)
o Lesiones cutáneas infiltrativas.

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Leucemia mieloide crónica. Diagnóstico biológico

Sangre periférica:
• Leucocitos: 50.000-250.000/mm3
o Neutrófilos maduros: hay pocos.
o Precursores granulocíticos: muchos. Metamielocitos o mielocitos.
o Granulocitos basófilos
o Eosinofilia
• Anemia normocítica normocrómica: por aumento en la producción de la serie blanca.
• Trombocitosis: 400.000-600.000/mm3. En el 40% de los casos.

Médula ósea:
• Hiperplasia de la hematopoyesis mieloide: principalmente los estadios mielocítico y metamielocítico.
• Fosfatasa Alcalina Granulocítica (FAG): descendida en el periodo de estado de la enfermedad. En los otros tres SMC que vamos a estudiar está alta.

Bioquímica sérica: elevación de LDH, β-2-Microglobulina, histamina, potasio, B12 y Ac. úrico sérico (aumento del recambio granulocítico).

Estudio citogenético:
• Cromosoma Philadelphia positivo (95%): no es exclusivo de esta enfermedad. También lo podemos encontrar en:
o Leucemia aguda linfoblástica del adulto.
o Leucemia aguda linfoblástica de niños.
o Leucemia Mieloblástica aguda (2-3%)

Análisis molecular: reordenamiento BCR/ABL

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Leucemia mieloide crónica. Pronóstico

Dentro de la fase crónica, tienen peor pronóstico aquellos que cumplen alguna de las condiciones del estudio de Sokal.
Estudio de SOKAL:
• Edad avanzada
• Mayor tamaño del bazo
• Trombocitosis >700.000x109 L
• Mayor porcentaje de blastos en sangre periférica.

Otros autores añaden otro factor de mal pronóstico:
• Aumento de basófilos y eosinófilos en sangre periférica.

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Leucemia mieloide crónica. Tratamiento fase crónica. Supervivencia media en relación al tratamiento de la fase crónica

• Hidroxiurea: 5 años.
• Interferón alfa recombinante: supervivencia a los 6 años del 61%.
• Imatinib mesilato: supervivencia a los 5 años >90% . Es un fármaco que ha revolucionado el tratamiento.

Tratamiento de la fase crónica.
1.- Farmacología.
• Imatinib mesilato.
• Interferón alfa recombinante.
• Otros inhibidores de la tirosín-cinasa.
2.- Trasplante alogénico de médula ósea.
3.- Otros tratamientos: radioterapia, esplenectomía.

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Leucemia mieloide crónica. Tratamiento forma crónica. Farmacología.

1.- Imatinib mesilato:
Es una molécula análoga al ATP que compite con este en el sitio activo de la cinasa BCR-ABL y se interrumpe la reacción en cadena de la neoplasia (fosforilación de la prot. tirosín-cinasa).
• Se administra vía oral a dosis de 400 mg/día y es bien tolerado.
• Primera línea de actuación.
• Resultado:
o Remisión hematológica completa: 70% el primer año. 87% a los 5 años.
o Supervivencia libre de transformación: 90% a los 5 años.
• Efectos adversos: neutropenia, Trombopenia, retención de líquidos, mialgias, náuseas, diarrea, lesiones cutáneas (rash).

2.- Interferón alfa recombinante:
• Se emplea vía subcutánea antes del TMO.
• Indicado durante el embarazo: a diferencia del imatinib.
• Remisión hematológica completa del 70%.
• IFN-α pegilado: se administra 1 vez por semana.
• Toxicidad: síndrome pseudogripal, alopecia leve, astenia, anorexia, parkinsonismo y depresión (raras).

3.- Otros inhibidores de la tirosín-cinasa:
Desarrollados a partir del imatinib. Son:
• 2ª generación: desatinib
• 3ª generación: nilotinib, ponatinib, bosutinib.
Presentan las siguientes ventajas frente al imatinib:
• Menor número de progresiones.
• Tasa de respuesta molecular mayor.
• Tasas de respuestas más tempranas.
• Mayor tasa de supervivencia a los 5 años (94897%)
• Menos muertes relacionadas con la LMC.
• Mejor perfil de seguridad.

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Leucemia mieloide crónica. Tratamiento forma crónica. TMO

Es la única que logra la curación en este tipo de leucemias, por lo que, cuando sea posible, deberá ser realizada. Los resultados del TMO son:
• Supervivencia 50-70% fase crónica.
• Supervivencia <10% fase blástica.
Los resultados dependen además de:

        - Edad del paciente.
        - Fase de la enfermedad.
        - Tipo de  donante.
        - Régimen de preparación.
        - Tratamiento después del trasplante.

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Leucemia mieloide crónica. Tratamiento forma crónica. Algoritmo terapéutico.

<35-40: búsqueda de donante para TMO si NO hay un familiar compatible. Mientras tanto, tratamiento con imatinib.

40-70 años: imatinib de entrada.

     - Si hay respuesta buena --> continuar. 
     - Si no, emplear otros inhibidores o añadir interferón.   
     - Hacer trasplante sólo en casos muy particulares (compatibilidad perfecta, etc.).

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Leucemia mieloide crónica. Transformación blástica. Fase acelerada de la LMC.

Caracterizada por:
- Un incremento llamativo de la hepatoesplenomegalia.
- Una infiltración de órganos por células leucémicas
- Un aumento del porcentaje de células blásticas en MO y SP.

    • Visceromegalias crecientes, fiebre, adenopatías, dolores óseos. 
    • Leucocitosis refractaria, basofilia (>20%), anemia o plaquetopenia. 
    • Anómalas citogenéticas adicionales al cromosoma Philadelphia: trisomía 8 y 19, isocromosoma 17, segundo cromosoma Philadelphia.

Criterios de la OMS para el diagnóstico
• Blastos (MO o SP): 10-19%
• Promielocitos + Blastos (MO o SP): no hay.
• Basófilos: >20%
• Plaquetas: <100 o >1000
• Otros:
o Evolución clonal
o Esplenomegalia progresiva
o Mal control de la leucocitosis

Tratamiento:

  - Imatinib 600 mg/día controla temporalmente la enfermedad.         
  - También otros inhibidores de la  tirosín-cinasa

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LMC. Transformación blástica. Crisis blástica.

• Empeoramiento en el estado general del paciente.
• Fosfatasa alcalina granulocítica: muy elevada (baja en la fase anterior).
• Médula ósea: aumento de células blásticas que pueden ser:
o Mieloblásticas: >50%
o Linfoides de estirpe B: 20-40%

Criterios de la OMS para el diagnóstico
• Blastos (MO o SP): >20%
• Promielocitos + Blastos (SP): >30%
• Promielocitos + Blastos (MO): >50%
• Otros:
o Infiltración blástica extramedular: ganglios linfáticos, SNC u otros órganos.
o Grandes focos o grupos de blastos en la biopsia.

Tratamiento:
- Imatinib 600-800 mg/día.
- Si no funcionara, se puede emplear la asociación de:
(prednisona + vincristina + adriamicina).
- También se puede emplear el TMO alogénico:
• Crisis linfoide: 60% de respuesta.
• Crisis mieloide: 20% de respuesta.

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Policitemia Vera

Expansión clonal de la célula progenitora hematopoyética que conduce a la proliferación descontrolada de la serie eritroide.
- Se debe a una mutación ADQUIRIDA (V617F) del gen JAK2 (90-97% de los casos) localizado en el brazo corto del cromosoma 9. El punto de mutación cambia el aminoácido de la posición 617 de valina a fenilalanina.
- Tiene una incidencia de incidencia 0,5-2,7% 100.000 hab/año.
- Aparece entre los 50-70años.

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Policitemia Vera. Clínica

FORMA DE COMIENZO
- La clínica es de comienzo insidioso.
- Como síntomas generales encontramos: astenia, pérdida de peso.
- Destacan los siguientes síntomas:
  • Hiperviscosidad: cefalea, vértigos, acúfenos, parestesias, alteraciones visuales, HTA.
  • Prurito hidrogénico: tras la ducha.
- En la exploración destaca:
  • plétora de predominio facial.
  • inyección conjuntival (quemosis).
  • esplenomegalia (60%)
  • hepatomegalia (40%).
FASE DE ESTADO
Esta fase se caracteriza por fenómenos trombóticos y hemorrágicos:
• Complicaciones trombóticas: ACVA, IAM, TEP, TVP, trombosis de venas abdominales.
o Tromboflebitis aguda.
o Vasos tortuosos en fondo de ojo.
• Eritromelalgalia: dolor en dedos de las manos y pies con calor y eritema local.
• Complicaciones hemorrágicas: HDA, epistaxis, gingivorragias, hemorragias retinianas.
• Prurito: aparece en el 50% de los casos (hiperhistaminemia).
• Síntomas GI: dolor abdominal inespecífico.
• Síntomas cardiacos: cardiopatía isquémica o ICC.
• Síntomas neurológicos: parestesias, quemazón en los pies, coreas.

Las principales causas de muerte por Policitemia Vera son:
• Complicaciones trombóticas (50%)
• Leucemia Aguda (26%)
• Mielofibrosis (14%).

Policitemia Vera. Diagnóstico

Sangre periférica:
• Aumento de la serie roja:
o Hematíes normocíticos o microcíticos.
o Hto >55% H y 50% M
o Hb >180g/dL H y >170g/dL M
• Leucocitosis neutrofílica: moderada.
• Trombocitosis: muy alta.
• VSG: baja, al haber muchos elementos formes en la sangre.
• FAG: muy elevada.

Masa eritrocitaria:
• Hematíes marcados con 51Cr >36mL/Kg (H) o >32mL/Kg (M).
• Saturación de O2>92% (normal).

Médula ósea:
• Proliferación trilineal: Panmielosis.
• Con incremento de eritroblastos y megacariocitos.

Alteraciones séricas:
1. Hiperuricemia con hiperuricosuria
2. LDH elevada
3. B12 elevada
4. EPO sérica y urinaria baja: a diferencia del resto de causas de poliglobulia.

Anomalías citogenéticas:
1. Mutación del gen JAK2: este gen alterado interfiere sobre la síntesis de EPO, formando una EPO anómala que será fundamental para el diagnóstico de la enfermedad.

Policitemia Vera. Criterios diagnósticos de la OMS.

Criterios mayores:
• A1:
- Hb(g/L)>185 (H) o 165 (M).
- Aumento de Masa Eritrocitaria.
• A2:
- Mutación V617F del gen JAK2.
Criterios menores:
• B1:
- Reducción de la EPO sérica.
• B2:
- Biopsia medular hipercelular con hiperplasia trilineal.
• B3:
- Crecimiento endógeno de colonias eritroides in vitro (sin necesidad de añadir EPO al medio de cultivo).

Para el diagnóstico necesitamos:
1. - Dos criterios mayores y uno menor.
2. - Criterio mayor A1 y dos menores.

Policitemia Vera. Algoritmo diagnóstico.

• JAK2+ y EPO baja: muy probable.
• JAK2+ y EPO normal: probable
• JAK2- y EPO baja: posible
• JAK2- y EPO normal o alta: buscar otra causa.

Policitemia Vera. Diagnóstico diferencial. Etiologías posibles de la poliglobulia

• Primaria: Policitemia vera
• Secundaria:
o Aumento fisiológico de EPO:
- Altitud.
- EPOC.
- SAOS.
- Síndrome de Pickwic.
o Aumento no fisiológico de EPO:
- Hipernefroma.
- Hepatoma.
- Hemangioblastoma cerebeloso.
- Riñón poliquístico.
- Estenosis de la arteria renal.
• Relativa:
o Síndrome de estrés:
- Síndrome de Gaisbock: aumentan los hematíes en
situación de estrés.
- Policitemia espúrea.
o Policitemia del fumador.
o Deshidratación.

Policitemia Vera. Evolución clínica

A. Fase asintomática:
o Eritrocitosis, Trombocitosis y esplenomegalia.

B. Fase policitémica:
o Síntomas propios de la enfermedad.

C. Fase inactiva:
o La enfermedad parece estable y se acostumbra a los síntomas (consecuencia de la fibrosis medular).

D. Fase de agotamiento (policitemia quemada):
o Metaplasia mieloide post-policitemia (5-15%).
o Leucemia Mieloblástica aguda (2-10%).

Policitemia Vera. Tratamiento

A pesar del tratamiento actual, a partir de los 15 años, la mortalidad por Policitemia vera aumenta.
Entre los principales tratamientos encontramos:
• Sangrías periódicas:
o En menores de 50 años. Indicadas de forma aislada para mantener el Hto<46%.
o Se le asocia AAS dosis bajas (100 mg/día).
• Fósforo radiactivo:
o En mayores de 70 años.
o Se obtiene remisión completa en el 90% de los casos.
o Reduce el riesgo de trombosis.
• Hidroxiurea (quimioterapia):
o Reduce el riesgo de complicaciones trombótica.
o Su efecto es breve y requiere tratamiento continuo.
• Interferón α:
o Disminuye la necesidad de flebotomías.
o Revierte la esplenomegalia.
o Hace desaparecer el prurito.
• AAS (tratamiento antitrombótico).

Otros tratamientos de los que se dispone, pero actualmente de poco uso:
• Pipobromán:
o La experiencia del fármaco es limitada.
o Permite mejor control de las plaquetas.
• Anagrelida:
o Mejora la Trombocitosis en pacientes jóvenes.
o Se asocia a las flebotomías.
En el futuro se esperan fármacos inhibidores de la cinasa del JAK2 V617F.

Trombocitemia esencial

Enfermedad clonal originada por la transformación neoplásica de una célula madre pluripotente hematopoyética con expansión predominante de la serie megacariocítica en médula y aumento de plaquetas en sangre periférica.
- Es una enfermedad de etiología DESCONOCIDA.

En el 50-60% de los casos encontramos la mutación V617F del gen JAK2. Por esta razón, dicha mutación no es exclusivamente diagnóstica de la policitemia vera.
Tiene una incidencia de 0,5-2,5/1.000.000 casos/hab/año.
Dos picos según la edad:
• Pico entre 20-30 años (mujeres).
• Pico entre 50-60 años (ambos sexos).

Trombocitemia Esencial. Clínica

Asintomática:
a. 30-50% de los casos (mujeres de edad avanzada).
Oclusión de la microcirculación:
a. Eritromelalgia, acrocianosis, parestesias, gangrena digital, livedo reticulares, amaurosis fugax, acúfenos.
b. Accidente cerebrovascular transitorio, epilepsia, desorientación, cefalea pulsátil.
Trombosis:
a. ARTERIAL: mesentérica, renal, coronaria, pulmonar.
b. VENOSA: esplénica, portal, TVP, priapismo.
c. Abortos recurrentes (12-20 semanas de gestación)
Manifestaciones hemorrágicas:
a. Hematomas espontáneos, equimosis, epistaxis, metrorragias (plaquetas disfuncionantes).

MOTIVOS DE CONSULTA:
• Trombocitosis (40%)
• Síndrome hemorrágico (16%)
• Hallazgo casual (15%)
• TIA o ACVA (13%)
• HTA (4%)
• Isquemia vascular periférica (4%)
• Tromboembolismo (3%)

Trombocitemia esencial. Diagnóstico.

Sangre periférica: • Trombocitosis >450.000/mm3. • Alargamiento del tiempo de sangría. • Hematíes y leucocitos normales: no hay panmielosis, como en la policitemia vera. • Elevación sérica de ácido úrico, LDH y B12. Médula ósea: • Hiperplasia megacariocítica con elementos de talla grande y núcleos hiperlobulados. Cariotipo: • Mutación V617F del gen JAK2 (50-60%).

Trombocitemia Esencial. Diagnóstico. Criterios diagnósticos de la OMS.

• Criterios obligatorios: o Plaquetas >450.000/mm3. o Histología medular: proliferación megacariocítica. • Criterios de confirmación: o FAG: normal. o Marcadores clonales: gen JAK2 u otros. • Criterios de exclusión: o Exclusión de otros SMC: - Ausencia del cromosoma Philadelphia o reordenamiento BCR/ABL. - Ausencia de fibrosis colágena o reticulínica intensa.

Trombocitemia Esencial. Diagnóstico diferencial. Posibles etiologias de trombocitosis.

• Fisiológica: o Ejercicio, parto, epinefrina. • Alteraciones sistema hematopoyético: o Neoplasias mieloproliferativas crónicas. o Post-hemorragia. o Hemólisis. • Anesplenia: o Post-esplenectomía, trombosis vena esplénica.

Trombocitemia esencial. Pronóstico, evaluación y tratamiento.

PRONÓSTICO Y EVALUACIÓN • Supervivencia media: larga (100-120 meses). • Pronóstico desfavorable si >60 años y antecedentes de trombosis. TRATAMIENTO - Pacientes jóvenes sin factores de riesgo hemorrágicos o trombóticos: • Tratamiento expectante. • Embarazo: IFN-α. • Preparación para cirugía: hidroxiurea. - Pacientes con factores de riesgo hemorrágicos o trombóticos: • Plaquetoféresis con sistema de flujo discontinuo • Citostáticos: hidroxiurea. • Antiagregantes: AAS, anagrelide. • IFN-α. • >75 años: fósforo radioactivo. Se asocian los tres primeros.

Mielofibrosis

Es un SMC con proliferación fibrosa del parénquima medular que determina una reacción osteoesclerosa con reducción del parénquima hematopoyético y metaplasia mieloide en otros órganos. - Se asocia a anomalías cromosómicas, siendo la más frecuente la 13(13q-).(importancia en el pronóstico). - Incidencia de 0,4-0,6/100.000 casos/hab/año, en edades entre 50-70 (edad media de 65). - Género: ligero predominio en el hombre.

Mielofibrosis. Clasificación según su etiología

• Forma primaria: desconocida. Se ha querido relacionar con radiaciones ionizantes, disolventes, insecticidas. Es la que se va a estudiar. • Forma secundaria: o Enfermedades infecciosas: tuberculosis. o Osteopetrosis, enfermedad de Paget. o Carcinomatosis diseminada. o Neoplasias hematológicas: - Otros SMC. - Síndromes mielodisplásicos. - Linfomas.

Mielofibrosis primaria (MFP). Patogenia y clínica

PATOGENIA Aumento de la actividad de los fibroblastos debido a un incremento de las citoquinas circulantes. CLÍNICA - Normalmente anodina o debida a la anemia: palidez, astenia, adinamia, disnea de esfuerzo, angor. - Otra clínica representativa es: • Esplenomegalia: o 95% de los casos. o Dolor en HI irradiado al hombro. o HTP: varices esofágicas. • Púrpura cutáneo-mucosa. • Hiperuricemia: o Gota, artropatía úrica, urolitiasis. • Hipermetabolismo: o Pérdida de peso, inapetencia, sudores nocturnos. • Aumento de la densidad ósea y borramiento del límite cortico-medular en tibias: se ve en una Rx simple, y demuestra un estado avanzado.

Mielofibrosis primaria (MFP). Diagnóstico.

Sangre periférica: 1. Anemia normocrómica (aniso-poiquilocitosis) 2. Reticulocitos altos 3. Hematíes en forma de lágrima (dacriocitos) 4. Leucocitosis moderada (aumento de basófilos y eosinófilos). 5. Trombopenia moderada. 6. Bioquímica sérica: valores que demuestran una eritropoyesis ineficaz y aumento de la actividad hematopoyética. Elevación ácido úrico, LDH, B12. 7. FAG elevada (75%) Médula ósea: El aspirado medular suele ser seco (dry tap), debido a que se ha transformado en hueso. Hay que hacer BIOPSIA medular. Con ella describimos tres fases fundamentales: • Forma hiperplasia (fase inicial): 1. Hiperplasia de las tres series. 2. Abundantes megacariocitos. 3. Grado variable de displasia. • Forma de fibrosis colágena múltiple (fase intermedia): 1. Fibrosis reticulínica y colágena (tinción tricrómica). • Forma osteoesclerotica (fase final): 1. Neoformación ósea. 2. Celularidad hematopoyética casi desaparecida. Estudios citodinámicos: • Componente hemolítico esplénico (51Cr). • Eritropoyesis ineficaz (aclaramiento rápido del Fe plasmático) en médula. • Focos eritropoyéticos en hígado y bazo. Estudio molecular: • Mutación V617F (JAK2) (50-60%). • Mutación gen MPL (gen del receptor de trombopoyetina) (8-10%). Biopsia hepática: - Más fácil que la punción ósea. Se realiza ya que es frecuente encontrar focos de metaplasia mieloide en el hígado.

Mielofibrosis primaria (MFP). Diagnóstico. Criterios diagnósticos.

• CRITERIOS MAYORES: o Fibrosis. o Ausencia de cromosoma Philadelphia. o Esplenomegalia. • CRITERIOS MENORES: no son tan útiles. Son los descritos en el apartado de “Sangre periférica” de arriba.

Mielofibrosis primaria (MFP). Diagnóstico. Algoritmo diagnóstico

Ante una sospecha clínico8analítica de MFP, deberemos: • Hacer una detección de la mutación V617F del gen JAK2. • Biopsia MO, tinción reticulina, citogenética. Según los resultados de las pruebas: • Cr. Philadelphia (+): --> o LMC. • V617 (+) / del(13q): o Probable MFP. Usar histología para descartar otras neoplasias mieloides. • Otras alteraciones citogenéticas: o Puede ser MFP, pero también SMD u otra neoplasia mieloide. • V617F (-) y citogenética normal: o FISH para BCR-ABL. Histología para diagnóstico específico.

Mielofibrosis primaria. Pronóstico y evolución.

PRONÓSTICO Factores de mal pronóstico: • Anemia (Hb <10g/dL). • Edad >65 años. • Leucocitosis >25.000mm3 • Blastos circulantes. • Síntomas constitucionales: pérdida de peso, sudoración, febrícula. EVOLUCIÓN • Supervivencia media: 5-6 años. • Causas de muerte: son, por frecuencia: o Hemorragia o Infecciones o Leucemia aguda o Trombosis • Transformación a LMA megacarioblástica (M7) en un 30% de los casos.

Mielofibrosis primaria. Tratamiento

No hay un tratamiento eficaz, ya que es una fase terminal de otras enfermedades. El tratamiento no es único, y dependerá del signo a tratar: • Predominio de proceso mieloproliferativo: citostáticos clásicos. o Busulfán, hidroxiurea o IFN-α. • Pancitopenia: se busca estimular la eritropoyesis. o Andrógenos. o EPO. • Anemia hemolítica o hemorragia: o Prednisona. • Esplenomegalia: o Radioterapia dirigida al bazo. o Esplenectomía. o Lenalidomida (derivado de la talidomida): - mejora el dolor y sd. constitucional. • Síndrome constitucional: RUSOLITINUB. o Inhibidor del JAK1 y JAK2. • Proliferación fibroblástica: o 1-24 Dihidrocolecalciferol. • TAMO: reservado a enfermos <65 años y sin enfermedades concomitantes, algo difícil de encontrar.