Tema 16. Patología Del Sistema Mononuclear Fagocítico. Histiocitosis Flashcards
Sistema mononuclear fagocítico.
Está compuesto por células mononucleares derivadas de la serie mieloide, que se transforman dependiendo de dónde se situén:
- En la médula ósea: promonocitos –> 6 días.
- Sangre periférica: monocitos –> 13 días.
- Tejidos: macrófagos o histiocitos. Tendrá una función especializada dependiendo del tejido en el que se encuentren, recibiendo diferentes nombres:
Hígado –> células de Kupffer.
SN –> células microgliales o microglía.
Piel y mucosas –> células de Langerhans.
Huesos: osteoclastos.
Funciones de los macrófagos.
- Destrucción de parásitos intracelulares.
- Supresión del crecimiento de tumores.
- Destrucción de células lesionadas.
- Procesamiento de antígenos.
- Secreción de citoquinas.
Histiocitosis
- Son de etiología desconocida.
- Se acompañan de una presentación clínica variada: puede afectar a cualquier parte de nuestro organismo.
- Son poco frecuentes: muchos autores sólo describen casos aislados, lo que dificulta la extrapolación de sus investigaciones.
Por todo ello son enfermedades de difícil clasificación.
Clasificación
1.- Histiocitosis reactivas o inflamatorias:
I.- De células dendríticas (o de Langerhans):
- Histiocitosis de cel de Langerhans.
- Xantogranuloma juvenil.
II.- De los macrófagos (células no Langerhans):
- Enfermedad de Erdheim-Chester.
- Histiocitosis sinusal con linfoadenopatía masiva (Rosai-Dorfman).
- Sindrome hemofagocítico/ Linfohistiocitosis hemofagocítica.
2.- Histiocitosis por almacenamiento: acumulan partículas de las vías metabólicas, como por ejemplo la de los lípidos: enf de Gaucher, Niemann-Pick.
- Histiocitosis malignas:
- Leucemia monocítica/ Histiocitosis maligna generalizada.
- Sarcoma histiocítico.
- Histiocitosis malignas:
Histiocitosis de células de Langerhans.
Se da a partir de las células de Langerhans, que se sitúan en piel y mucosas. Éstas tienen una f(x) de fagocitosis y de presentación de Ags. Cuentan con unas características inmunofenotípicas especiales:
- CD1a +.
- S100+: tbn conocidos como CD207 o Langerina.
- Granulos de Birbeck: formaciones intracitoplasmáticas identificables bajo ME.
- Es una enfermedad rara, con 1,2/1.000.000 casos/año en adultos.
- Se clasifican en:
1. - UNIFOCAL:
- Granuloma Eosinofílico.
2. - MULTIFOCALES:
- Hand-Schüler-Christian: más en adultos.
- Letterer-Siwe: más en niós, más maligna.
Dificultad en el concepto y en el tratamiento.
Histiocitosis de células de Langerhans. Clínica
Los órganos que se afectan con más frecuencia son:
- Hueso (77%). - Hígado. - Pulmón (10%)
- Piel. - Bazo. - SNC.
- Ganglios linfáticos - Mucosa oral.
Forma clínica más frecuente es la pulmonar, probablemente a que se explora más facilmente, y a que se puede alcanzar su Dx sin biopsia.
UNIFOCAL(Granuloma Eosinofílico):
- Lesión única en el hueso.
MULTIFOCAL (Hand-Shüler-Christian)
- Rash cutáneo. - Disnea (neumonitis). Posteriormente se produce una neumopatía intersticial. En el TAC y RMN podemos observar nódulos y quistes. - Polidipsia/poliuria (diabetes insipida): por afectación de la neurohipófisis. - Dolor óseo: múltiples focos osteolíticos. - Adenopatías. - Pérdida de peso. - Fiebre. - Hipertrofia gingival. - Ataxia y pérdida de memoria: dependiendo del nivel de SNC afectado.
Histiocitosis de células de Langerhans. Diagnóstico
- Biopsia: es típico encontrar:
I. Lesiones esteladas.
II. Nódulos en pulmón.
- Inmunohistoquímica: CD1a +.
- Pruebas de imagen: quistes y nódulos en pulmón.
- Clínica: rash cutáneo.Histiocitosis de células de Langerhans. Pronóstico
Es desfavorable cuando se afecten órganos de riesgo:
- Sistema hematopoyético: puede acompañarse de pancitopenia. - Hígado. - Bazo. - Huesos craneales: se suelen acompañar de afectación del SNC
Histiocitosis de células de Langerhans. Tratamiento
- En afectación pulmonar: dejar el tabaquismo. La histiocitosis de células de Langerhans es casi exclusiva de fumadores.
- Formas nodulares: corticoides.
- Presencia de masas tumorales: tratamiento quimioterápico antineoplásico.
* Actualmente reservado a ensayos clínicos.
* Farmacos: vinblastina, mercaptopurina y etopósido.
* Asociado a prednisona.
Enfermedad de Erdheim-Chester
- Alrededor de los 50 años.
- Marcada variabilidad clínica.
- Diagnóstico:
I. Biopsia ósea: células espumosas.
II. Clínica:
* Lesiones cutáneas de tipo xantogranuloma.
* Osteoesclerosis simétrica distal, con dolor en extremidades inferiores.
III. Inmunohistoquímica:
* Negativos: marcadores Langerhans –> CD1a-, S100-.
* Positivos: marcador no Largenhans –> CD68+. - Pronóstico: peor si hay afectación CV o del SNC.
-Tratamiento: poco efectivo, con IFN-alfa y corticoides.
Enfermedad de Rosai-Dorfman
Histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva
Diagnóstico:
I. Biopsia: presencia de gran cantidad de histiocitos con linfocitos y células plasmáticas en su interior.
II. Clínica:
- Grandes adenopatías de localización laterocervical o supraclavicular.
- Invasión de partes blandas y afectación periorbitaria y nasal.
- Fiebre o febrícula.
- Escasa afectación del estado general.
Pronóstico: bueno.
Tratamiento: efectivo, con corticoides, IFN-alfa e inmunosupresores.
Síndrome hemofagocítico
Linfohistiocitosis hemofagocítica
- Es la más frecuente.
- Son síndromes de inflamación excesiva y destrucción tisular debidos a una activación inmunitaria anormal.
- Se debe a un fallo de las células NK y T citotóxicas para eliminar los macrófagos activados.
- Distinguiremos formas familiares y adquiridas.
Síndrome hemofagocítico
Linfohistiocitosis hemofagocítica.
Formas de presentación
- Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (HLH):
- Síndrome hemofagocítico adquirido.
- Sindrome de Activación Macrofágica (MAS).
Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (HLH).
- Herencia autosómica recesiva.
- Se debe a mutaciones en los genes de la perforina, MUNC 13-4 y sintaxina.
- Incidencia: 1/1.000.000 casos/año, y es más frecuente en la infancia.
Síndrome hemofagocítico adquirido.
- Es la histiocitosis más frecuente: 2-4 casos/año por hospital de tercer nivel.
- Normalmente en niños y pacientes jóvenes.
- Pueden darse como complicación de una enfermedad previa:
I. Enfermedades infecciosas: destacando la asociación al parásito de la Leishmania, ya que hay un fallo en el mecanismo defensivo que lleva a la fagocitosis de las células sanguíneas.
II. Estados de inmunodeficiencia.
III. Enfermedades autoinmunes: enfermedad de Still.
IV. Neoplasias y linfomas.
V. Medicamentos y transfusiones. - Patogenia:
I. “Tormenta de citoquinas”: producción aumentada de IL-6, 10 y 12. IFN-alfa.
II. Defectos en la perforina, MUNC y sintaxina.
III. Disminución de actividad de NK y CD8.
IV. Activación de macrófagos. - Valores analíticos:
I. Pancitopenia: no se debe a la hemofagocitosis, sino a la inhibición de la hematopoyesis por la hiperproducción de citoquinas.
II. Ferritina elevada: > 3000 (+ cuadro compatible –> DX).
III. Alteraciones de la coagulación.
IV. Elevación de transaminasas y bilirrubina.
V. Hipertrigliceridemia.
- Biopsia de médula ósea:
I. Hiperplasia de histiocitos benignos.
II. Hemofagocitosis.
III. Hipocelularidad.
IV. Mielofibrosis
Síndrome de Activación Macrofágica (MAS)
- Se engloba dentro de las adquiridas.
- Se suele acompañar a la artritis crónica idiopática juvenil.
- Patogenia: tormenta de citoquinas.
Síndrome hemofagocítico / Linfohistiocitosis hemofagocítica. Cuadro clínico
Se manifiesta de la misma forma si es familiar o adquirido.
- Fiebre y hepatoesplenomegalia.
- Síntomas neurológicos.
- Anemia y Trombopenia.
- Elevación de TAG, LDH y ferritina (muy útil).
- Descenso de fibrinógeno y sodio sérico.
- Hiperproteinorraquia y pleocitosis en LCR.
- Infiltración linfohistocitaria de médula ósea, hígado, bazo, ganglios linfáticos y SNC (los síntomas neurológicos son más comunes en el niño).
- En el sd hemofagocitico adquirido, al relacionarse con otras patologías, podemos encontrar además la siguiente clínica:
- Sudoración nocturna.
- Anorexia.
- Molestias GI.
- Exantema.
Síndrome hemofagocítico / Linfohistiocitosis hemofagocítica. Criterios diagnósticos.
A. Identificación molecular de una mutación genética propia de la linfohistiocitosis hemofagocítica familiar: perforina, MUNC 13-4 y sintaxina.
B. 5 de los siguientes 8 criterios:
1.- Fiebre > 38,5 durante 7 o más días.
2.- Esplenomegalia > 3cm.
3.- Dos de las siguientes citopenias:
I. Anemia con HB < 9g/dL.
II. Trombocitopenia < 100.000/microL.
III. Neutropenia < 1.000/ microL.
4.- Hipertrigliceridemia (>265 mg/dL) y/o hipofibrinogenemia (<150 mg/dL).
5.- Hemofagocitosis en médula ósea, bazo, hígado o ganglios.
6.- Disminución o asuncia de actividad NK.
7.- Ferritina sérica >500ng/mL. Si es > 3000 se trata como tal.
8.- Receptor soluble de IL-2 (CD25) elevado x2 veces los VN.
C. Otros criterios pronósticos propuestos:
I. 3 de los siguientes criterios clínicos:
- Fiebre.
- Esplenomegalia.
- Citopenias.
- Hepatitis.
II. Más de uno de los siguientes hallazgos:
- Hemofagocitosis.
- Ferritina sérica aumentada.
- Fibrinógeno sérico disminuido.
- Disminución o ausencia de actividad NK.
Síndrome hemofagocítico / Linfohistiocitosis hemofagocítica. Pronóstico.
- Supervivencia de unos meses sin tratamiento, hasta fallo multiorgánico.
- Peor pronóstico en jóvenes y en afectación de SNC.
Síndrome hemofagocítico / Linfohistiocitosis hemofagocítica. Tratamiento.
Medidas generales de tratamiento:
- Medidas de soporte: transfusiones, ATB, etc. Tratar la causa desencadenante. - Retirada del tratamiento inmunosupresor, si lo tuviera, y reemplazarlo por otro distinto.
Medidas específicas de tratamiento:
- Protocolo HLH-94: incrementa la supervivencia al 54% a los 6 años.
* Etopósido + Dexametasona (8 semanas).
- Para el Sd de Activación Macrofágica: se busa disminuir las consecuencia de la tormenta de citoquina que produce la sobreactivación macrofágica.
* Corticoides (dosis altas) + Inmunoglobulinas iv + Ciclosporina.
Si no responde a lo anterior:
* Etarnecept: anti-TNF. * Alemtuzumab: anti-CD52.
- Si hay afectación del SNC:
* MTX + Hidrocortisona intratecales.
- Trasplante de médula ósea: solo indicado si:
I. Mutaciones genéticas de HLH.
II. No hay respuesta al tratamiento.
III. Afectación del SNC.
IV. Aparición de una neoplasia hematológica.
