SMP: LMC Flashcards
Definición de síndromes mieloproliferativos
Enfermedades clonales de la célula madre hematopoyética caracterizadas por proliferación de 1 o más líneas mieloides: eritrocítica, granulocítica megacariocítica o monocítica
MO en SMP
Hipercelular
Maduración efectiva de progenitores hematopoyéticos
Sangre periférica en SMP
Exceso de células con maduración normal
Hallazgo común de SMP
Esplenomegalia y hepatomegalia
Progresión de SMP
Leucemia aguda
Mielofibrosis 2ª
Dx Diferencial SMP
- Procesos reactivos (secundarios a…)
- Sdr mielodisplásicos
- Leucemias agudas
Curso de SMP
A pesar de ser neoplasias, tienen un curso crónico
El trastorno en los SMP se origina en
La célula madre pluripotencial
Celularidad MO: SMP vs SMD vs LA
Aumentada en todos
Sangre periférica: SMP vs SMD vs LA
SMP: uno o más linajes aumentados
SMD: CITOPENIA (pese a que MO hipercelular)
LA: variable
Organomegalias: SMP vs SMD vs LA
Normalmente en SMP
Maduración: SMP vs SMD vs LA
SMP y SMD: presente
LA: formas inmaduras
Morfología: SMP vs SMD vs LA
SMP: normal
SMD: ANÓMALA (Displasia)
LA: anómala
Hematopoyesis: SMP vs SMD vs LA
SMP: efectiva
SMD: inefectiva
LA: variable
Clasificación SMP OMS se basa en
- Pruebas de laboratorio
- Características citogenéticas y moleculares
- Aspectos clínico/biológicos
- Aspecto MO
Clasificación SMP OMS
- Clásicas:
- BCR/ABL1 +: Leucemia mieloide crónica. CrPh+t(9,22)
- BCR/ABL1-:
- –Policitemia vera: JAK2 V617F, JAK 2 exón 12
- –Trombocitemia esencial:JAK2 V617F, MPL, CALR
- -Mielofibrosis primaria: JAK2 V617F, MPL, CALR - Otras:
- -Leucemia neutrofílica crónica: CSF3R
- -Leucemia eosinofílica crónica: NOS
- -NMP no clasificables
- -Mastocitosis: cKit D618V
Mutaciones PV
JAK2 V617F (95%) JAK 2 exón 12 (2-3%)
Mutaciones Trombocitemia esencial y Mielofibrosis primaria
JAK2 V617F (60%)
MPL (5%)
CALR (30%)
Mutación Leucemia neutrofílica crónica
CSF3R
Mutación Leucemia eosinofílica crónica
NOS: eosiNOSfilos
PDGFR: A, B,1
FGFR1
Mastocitosis: mutación
cKit D618V
Ejemplos de Rc tirosín quinasa
FCF EGF PDGF HGF VEGF
Leucemia mieloide crónica definida por
Presencia de cromosoma filadelfia t(9,22) con el consecuente reordenamiento de los genes BCR/ABL1, que provoca activación constitutiva de tirosin kinasas, responsables de señales de proliferación y supervivencia celular.
Mutación conductora LMC
t(9,22) BCR-ABL1+
Mutación conductora de LMC permite
- Diagnóstico
- Seguimiento
- Diana terapéutica: inhibidores de tirosin kinasa: imatinib
Definición de LMC
Neoplasia mieloproliferativa crónica originada en un precursor hematopoyético multipotente anómalo, asociado a la presencia del cromosoma filadelphia t(9,22) - BCR/ABL1+
Características de LMC
- Leucocitosis con neutrofilia y desviación a la izquierda: >50.000 leucocitos
- Presencia del reordenamiento BCR/ABL
Fases de la LMC
- Crónica
- Acelerada
- Crisis blástica
Media de dx de LMC
> 60 años
% de Leucemias mieloides que representa LMC
10% (90% son agudas)
Predisposición genética para LMC
No parece haber
Distribución por sexos de LMC
Igual
Fase al dx
Crónica
Consecuencia de la formación de proteina de fusión BCR/ABL
Rc Tirosín kinasa constitutivamente activo:
1-Proliferación descontrolada
2-Escape a la apoptosis
3-Inestabilidad genética
4-Interacción alterada con la matriz celular
El reordenamiento BCR/ABL es exclusivo de LMC
FALSO: puede aparecer en B-LLA: por tanto, es necesaria para el diagnóstico de LMC pero NO es exclusiva de esta
Gen del cromosoma 9
ABL
Ruptura del BCR
Varios puntos de ruptura: varias proteínas:
proteina210: LMC
proteina 190: B-LLA
Micro proteina 230
Ruptura del BCR (22) que provoca LMC
p210
Ruptura del BCR (22) que provoca B-LLA
p190
25% de B-LLA BCR/ABL+ son p210
LMC con trombocitosis
Micro proteina 230
Tiempo de mediaentre fase crónica y crisis blástica
4 años
Fase acelerada al dx se da en
18-19%
Crisis blástica se da al dx en
1-2%
Crisis blástica se caracteriza por
> 20% de blastos en sangre periférica o MO: LMA
La LMC se presenta >frec
De forma ASINTOMÁTICA: hallazgo casual en análisis de rutina
Clínica >frec de LMC
- Cansancio
- Pérdida de peso
- Sudoración nocturna
Afectación de órganos extramedulares en LMC
Rara (Excepto crisis blásticas)
En fases avanzadas de LMC
Anemia
Trombocitopenia
Esplenomegalia gigante
Exploración física de LMC
90% Esplenomegalia
Dx de LMC
- Siempre debe estar presente la alteración molecular: Cr. Phi (BCR/ABL1):
–Citogenética convencional: cariotipo 90-95%
–Citogenética molecular FISH >95%
–PCR del transcrito BCR/ABL1 >99%
2- Sangre periférica:
– Leucocitosis con presencia de distintos estadios madurativos de la línea granulocítica (mielocitos, metamielocitos, cayados, neeutrófilos).
–Blastos <2%
–Basofilia.
–Eosinofilia.
–No monocitosis relativa.
+/- Trombocitosis.
+/- Anemia.
–No displasia.
–Fosfatasa alcalina leucocitaria baja (en desuso)
3- Médula ósea:
–Hipercelular.
–Aumento de la serie granulocítica con maduración normal.
–Micromegacariocitos
Mejor técnica para detectar alteración BCR/ABL
PCR
Dx Dif LMC
- Leucocitosis reactiva: fosfatasa alcalina leucocitaria alta
- SMP/SMD: Leucemia mielomonocítica juvenil, Leucemia mielomonocítica crónica, LMC atípica (SEPTB1)
- Otras neoplasias mieloproliferativas: LEC, LNC (CSF3R), TE, PV, MFP
- Otras neoplasias philadelphia +
Dx Fase acelerada
Al menos 1:
- Leucocitosis persistente de >10.000 que no responde a tx
- Esplenomegalia que no responde a tx
- Trombocitosis >1000 que no responde al tx
- Basofilia en SP >20%
- Blastos en SP y MO entre 10-19%
- Trombopenia de <100 no relacionada con el tx
- Evolución clonal a pesar del tx
- Adquisición de nuevas alteraciones citogenéticas
Tx fase acelerada
Inhibidores TK
Valorar TPH alogénico
Crisis blástica se define por
> 20% de blastos en SP oMO
Afectación en crisis blástica
Infiltración blástica EXTRAMEDULAR
Progresión en crisis blástica
70%: LMA
30%: B-LLA
Tx de Crisis blástica
ITK + QT +/TPH
Inhibidores tirosin kinasa
imatinib dasatinib nilotinib bosutinib ponatinib
Resistencias a imatinim
Mutaciones en dominio ABL: T315l
Efectos adversos de ITK (general)
- Mielotoxicidad
2. Intolerancia (molestias GI, calambres)
EA de dasatinib
Derrame pleural
EA de bosutinib
Diarrea
Toxicidad hepática
EA de nilotinib y ponatnib
Cardiovascular: trombosis e infartos
1ª línea de tratamiento LMC
1- Imatinib
1. Nilotinib
1. Dasatinib
Tipaje HLA a hermanos en alto riesgo
Fracaso o intolerancia de tx 1ª línea en LMC
- Otro de 1ª
- Bosutinib
- Ponatinib
- Considerar trasplante
Si fracaso o intolerancia a 2ITC
- TPH alogénico recomendado
- Otro ITC no usado
Objetivo del tx de LMC
obtener respuesta molecular mayor
Respuesta óptima
- Respuesta hematológica completa
- Respuesta citogenética completa
- Respuesta molecular mayor
Respuesta hematológica completa
- Recuento de células sanguíneas en la normalidad
- No hay células inmaduras en sangre
- Bazo regresa a su tamaño normal
- Paciente asintomático
Respuesta citogenética completa
FISH y otras no encuentran células con cromosoma Filadelfia en MO
Respuesta molecular mayor
PCR gen BCR-ABL ratio menor de 0.1% en sangre
ITK que altera la glucosa
Nilotinib
TPH es una opción ____ para LMC en _____ a partir de
Curativa
Jóvenes
Fases avanzadas o 3ª línea
Acondicionamiento TPH
Busulfan + Ciclofosfamida
Mortalidad de TPH
10-20%
Respuesta óptima a los 3 meses
- Respuesta molecular mínima: BCR- ABL <10%
- Respuesta cirogenética parcial: Ph+ <35%
- Respuesta hematológica completa (RCC)
Para un buen px se debe alcanzar la respuesta hematológica completa a las
3 MESES
Respuesta óptima a los 6 meses
Respuesta molecular parcial: BCR-ABL<1%
Respuesta citogenética completa: Ph+0%
Respuesta a los 12 meses
Respuesta molecular mayor: BCR- ABL<0.1%
Tx en pacientes con fase acelerada o crisis blástica de novo
- Sin tratamiento previo: ITC
- Sin respuesta a ITC o ya en tratamiento anteriormente:
- -QT
- -TPH
Discontinuación del tx
3 años con ITK
1 año con RMM grado 4
En nuestro hospital: 5 años ITK y 3 años en RMM grado 4
