Parenkymatøse leversygdomme Flashcards
Hvad præsenteres man for typisk ved parenchymatøse leversygdomme?
Billeddiagnostiske fund
Abnorme levertal
Kliniske tegn til rekompenseret leversygdom.
Forhøjede leverenzymer, hvilke?
ALAT (levercellenekrose)
BASP (Galdecellenekrose)
GGT (cellemembran i lever og galdeveje)
LDH (celle lysis)
Hyppigste typer af parenchymatøse leversygdomme?
Alkoholisk leversygdom
Infektiøs leversygdom
Autoimmun leversygdom
Metabolisk leversygdom
Toksisk leversygdom
Typer af alkoholiske leversygdomme?
Ændret metabolisme
- Alkoholisk steatose
Inflammation
- Alkoholisk hepatitis
Fibrose og regeneration
- Alkoholisk cirrose
Alkoholmetabolismen, kemiske proces?
Ethanol
(NAD –> NADH) –> acetaldehyd
–>
Laktat (stiger)
FFA og triglycerid (stiger)
Gluconeogenese (falder)
Hvornår ses steatose typisk?
Normalt hos næsten alle som drikker >5 genstande pr. dag.
Alkoholmarkører i blodet ved alkoholisk steatose?
Normal syntese, ekskretion og immunologisk funktion. Ikke portal hypertension.
Kan ses forhøjet MCV, ALAT og GGT.
Alkoholisk steatose:
Anamese, symptomer, objektivt, ultralyd og prognose?
Anamnese:
Forbrug > genstands grænserne
Symptomer: Asymptomatisk eller alkoholafhængighed
Objektivt: Hepatomegali
Ultralyd: Lys lever
Prognose: Principielt reversibel ved alkoholophør
(…. men 20% får cirrose)
Alkoholisk hepatitis? , hvad er det? og hvad er prognosen?
Akut AH er en selvstændig sygdomsenhed præget af florid inflammation i leveren og omfatter et spektrum fra
let til en akut livstruende tilstand.
Prognosen for svær AH er alvorlig med op til 40% 6-måneders mortalitet,
primært pga. leversvigt, svære infektioner, komplikationer til portal hypertension med variceblødning samt
udvikling af nyrepåvirkning i form af hepatorenalt syndrom.
Patofysiologien bag alkoholisk hepatitis?
Alkohol –> utæt tarmmukosa –> endotoksinæmi
–> aktivering af kupffer celler –> TNF-alfa –> inflammation
Detaljer:
Patogenesen for AH er ikke afklaret. I hepatocytterne omdannes alkohol til acetaldehyd og herunder dannes
reaktive oxygenforbindelser.
Acetaldehyd påvirker tillige protein og DNA i hepatocytterne og medfører
glutation depletering, lipid peroxidering og mitochondrie skade, der alle kan inducere inflammation.
Alkohol fremmer translokation af endotoksiner fra tarmen, og i leveren aktiverer disse Kuppfer celler, der
giver anledning til frigørelse af en række proinflammatoriske cytokiner heriblandt tumor necrosis factor alfa
(TNF-).
TNF- inducerer mange af de abnormaliteter, man ser ved AH. Ved AH er der fundet høje
niveauer af TNF-, og de korrelerer med sygdomsaktivitet og mortalitet. Særlige variationer af TNF-
genet synes at være genetisk prædisponerende for AH.
Disse observationer understøtter, at TNF- kan
være af ætiologisk betydning ved AH, og at hæmning af TNF- derfor kan være en mulighed for behandling
Alkoholisk hepatitis - Klinisk spektrum
Ingen symptomer, men abnorm biokemi og søm hepatomegali.
–>
Træthed, anoreksi, vægttab, ikterus, feber og øm hepatimegali.
–>
Leversvigt med ikterus, ascites og encefalopati.
Ved AH findes karakteristiske kliniske, laboratoriemæssige og histomorfologiske forandringer. Et stort
alkohol indtag er obligat for at stille diagnosen. Der er oftest et langvarigt kronisk alkohol overforbrug, men
sygdommen kan også opstå hos patienter med et kortvarigt meget stort alkohol forbrug. Knapt halvdelen af
tilfældene har cirrose ved sygdomsdebut.
Alkoholisk hepatitis -Diagnose
Forhøjet alkoholindtag
Hurtigt udviklet ikterus (> 80 umol/l)
Ingen andre årsager til ikterus
Nedsat koagulationsfaktorer, leucocytose
ALAT normal (!) eller kun lidt forhøjet
Leverbiopsi
Klinisk diagnose ud fra en samlet vurdering. Leverbiopsi for at udelukke andre årsager.
Biokemi:
- Forhøjet
- BASP, GGT,
bilirubin, MCV,
leukocytter, INR,
carbamid.
Glasgow Alcoholic Hepatitis Score - GAHS
Alder
<50 eller >50
Leukocytter
<15 eller >15
Carbamid
<5 eller >5
INR
<1.5, 1.5-2.0 eller
>2.0
Bilirubin
<125, 125-250 eller
>250
GAHS score > eller lig med 9 er svær AH. Range 5 – 12.
Alkoholisk hepatitis - Behandling
Stoppe alkoholforbruget totalt
Ernæring og organunderstøtning
Farmakologisk behandling ved GAHS ≥ 9
- Prednisolon
- Pentoxifyllin (trental)
400 mg x 3 i 4 uger.
NNT = 33!!
Alkoholisk cirrose - Klinisk biokemi ved cirrose?
Nedsat syntese:
- S-albumin (falder)
- INR (stiger)
Fortsat levercellehenfald:
- S-ALAT (stiger)
Intrahepatisk kolestase:
- S-basisk-fosfatase
- S-GGT
- S-bilirubin
Portal hypertension:
- Trombocytter (falder)
- Leukocytter (falder).
Benævn leversygdomme med autoimmunitet.
Autoimmun hepatitis (AIH).
Primær biliær cholangitis (PBC).
Primær scleroserende cholangitis (PSC).
Autoimmun hepatitis - Klinik?
Fra asymptomatisk til fulminant leversvigt
- Træthed
- Ikterus
- Ingen symptomer
Forhøjet ALAT, IgG og Actin-Ab (organmarkør). Disse er de vigtigste. Ellers ses også forhøjet Leukocutter, BASP, GGT og bilirubin.
Husk også at have alder og tid in mente. Kan ramme yngre mennesker modsat de andre hepatiske lidelser som rammer ældre.
Autoimmun hepatitis - behandling ?
Prednisolon (budesonid)
Azathioprin
Klar effekt ved steroidbehandling ifølge forskning
Hvad er PBC
… en kronisk betændelsessygdom af ukendt årsag i leverens små galdegange.
Ubehandlet medfører den - for de fleste - fremadskridende ardannelse i leveren og til slut til skrumpelever.
Sygdommen kan være uden symptomer i starten, men med tiden får de fleste træthed og hudkløe.
Vi kan med behandling bremse udviklingen af sygdommen, men ikke helbrede den.
PBC - Miljøfaktorer
Toxiner i miljø (New York, UK) Hårfarve, neglelak Hiroshima Rygning Dårlig socioøkonomisk status Hormonel substitutionsbehandling Infektioner (UVI, Novosphingobium aromaticivorans)
PBC - Symptomer og diagnose?
Initialt:
- Ingen (60%)
- Træthed /
hudkløe (40%)
Efter 10 år: - Ingen (20%) - Træthed / hudkløe m.m. (80%)
Diagnose:
Forhøjet BASP + GGT + AMA
Leverbiopsi
Forhøjet IgM
Normal cholangiografi
PBC - Behandling og prognose…
Behandling:
- Ursodeoxycholsyre (ursochol)
- Transplantation
Prognose:
- Øget mortalitet
- Portal hypertension
- Osteoporose
Mortalitetsrateratio = 3 i Odense 1999-2009
PSC - Ætiologi, patogenese og epidemiologi?
Ætiologi:
- Ukendt
Patogenese:
- Immunologisk eller intestinale mikrobiom
- Cholangiocytterne reagerer på microbiotiske faktorer, som muligvis cirkulerer i det enterohepatiske kredsløb.
Epidemiologi:
- Incidens 30 pr. år i DK, 2/3 mænd (yngre). 75% har colitis ulcerosa eller crohns sygdom.
PSC - Symptomer og diagnose?
Symptomer:
Ingen –> hudkløe, ikterus, vægttab.
Diagnose: - Forhøjet BASP - Cholangiografi MRCP/ERCP - Leverbiopsi
PSC - behandling og prognose?
Behandling:
- Ursodeoxycholsyre?
- Transplantation
Prognose:
- Cirrose (hurtigt)
- Cholangiokarcinom
- Coloncancer.
Metaboliske leversygdomme: Benævn.
Hæmokromatose (bronzediabetes)
Steatosis hepatis non-alcoholica (NAFLD)
Hvad ses der i cellerne ved hæmokromatose?
Jern i cellerne.
Leverbipsi og histologi: Ikke for at stille diagnosen, men for at vurdere leversygdommens sværhedsgrad.
Hæmokromatose - Genetik og epidemiologi?
Genetik:
- Mutation i HFE-genet, hyppigst cys282tyr
Epidemiologi i DK:
- Heterozygot 9,5% og Homozygot 0,36%
- Incidens af cirrose er 15 pr. år i DK
- Mænd / kvinder: 10 / 1
Hæmokromatose - Patogenese
HFE-genet også udtrykt i leveren, og normal funktion nødvendig for hepcidinsekretionen.
Hepcidin hæmmer jerntransporten ud af enterocytterne og makrofager.
Navnet skyldes at proteinet oprindeligt blev rubriceret som hørende under det innate immunforsvar (hep = lever, cidin = dræberen). En slags akut fase reaktant.
Ved klassisk hæmokromatose er hepcidin-niveauet ca 1/6 af det normale.
Hæmokromatose = hepcidinmangel.
Jernophobning - Klinisk biokemi?
S-Ferritin (stiger)
Transferrinmætning (stiger)
Hæmokromatose - behandling?
Venesectio (blodtapning):
- 1 donorpose = 250 mg jern pr. uge.
Opdeling af NAFLD?
NAFL (30% og NASH (3%).
Histologiske kendetegn ved NADFLD
Steatose og nekroinflammation med Mallory-legemer, lipofuchsin og granulocytter. Ballooning er vigtig.
NAFLD og metabolisk syndrom
Indgår som risikofaktor for kardiovaskulære sygdom og DM-type 2:
- abdominal fedme
- dyslipidæmi
- arteriel hypertension
- glukoseintolerans
- NAFLD
NASH - Patogenese
Øget hepatisk metabolisering af FFA –> ROS –> skade på mitokondrier
Øget hepatisk metabolisering af FFA –> FFA til lever –> Type 2 DM, abdominal fedme, insulinresistens, medicin, TPN.
Second hit delen er dårligere defineret. Der foregår en øget hepatisk metabolisering af FFA. Der er en øget mængde ROS (reactive oxygen species) i mitochondrierne og en aktivering af CYP2E1. Der er ultrastruturelle skader på mitochondrierne og en nedsat ATP-produktion (respirationscyclus).
NASH - Diagnose
ALAT, stiger (Udeluk andre årsager)
Alkoholanamnese (non-alkoholisk).
UL (øget ekkomønster).
Fibroskanning (øget stivhed).
Controlled attenuation parameter (dæmpning af UL signal).
Leverbiopsi (Steatohepatitis, fibrose).
NASH - Behandling og prognose?
Vægttab
NASH kan progrediere til cirrose
NASH kan forårsage HCC
Toksisk hepatitis - typer af reaktioner?
Direkte toksicitet (type 1 reaktion): - Dosisrelateret. - Centrilobulær nekrose. - Cytokrom P450- systemet (glat ER) er især udtrykt centrilobulært.
- Eks paracetamol, triklorætylen.
Immunologisk toksicitet (type 2 reaktion): - uforudsigelig - neoantigen inducerer immunologisk reaktion - eosinofil inflammation i leveren - oftest inden for de første 8 uger af behandling
- Eks disulfiram, NSAID, naturlægemidler, nitrofurantoin.
Paracetamolforgiftning
Epidemi
Suicidalforsøg (flest) og akutte smerter.
> 8 g: Hepatotoksisk reaktion.
> 20 g: Risiko for død
Farligst hvis > 1 døgn til behandling.
Potenseret toksicitet ved:
- Alkoholmisbrug (enzyminduktion)
- Malnutrition (lav glutahthionmængde.
Paracetamolforgiftning - Behandling?
Iværksættes på klinisk indikation
Evt. ventrikeltømning
N-Acetylcystein i.v. i 20 timer eller mere
Kontrol hver 8 time:
- INR
- S-ALAT
Ved truende leversvigt overflytning til hepatologisk afdeling
Paracetamolforgiftning - biokemi…
Forhøjet:
- Kreatinin
- INR
- ALAT (højt!!!)
- Bilirubin (stiger anden dag).
- Amylase
Paracetamolforgiftning - Behandling:
Antidotbehandling:
- N-Acetylcystein
hæmmer glutahthion i følgende reaktion:
- N-acetyl
benzquinonimin (NABQI)
\+ Glutathion -->
cellulære
proteiner -->
CELLEDØD.
Ellers ultimative behandling… TRANSPLANTATION.
- Fem anastomoser
Paracetamolforgiftning - Metabolisering ved terapeutiske og toksiske doser..
Terapeutisk doser: - Glucoronsyre eller sulfat konjugering - N-acetyl benzquinonimin (NABQI) + Glutathion --> non-toksisk produkt
Toksiske doser:
- N-acetyl
benzquinonimin (NABQI) + Glutathion –> cellulære proteiner –> CELLEDØD.
