Lipidstoffwechsel Flashcards
Dyslipidämien
A) Hypercholisterinämie (v.a. LDL-Cholesterin)
B) Hypertriglyceridämie (VLDL, Chylomikronen)
C) Kombinierte Hyperlipidämie
Ursaschen:
- reaktiv-physiologisch (Ernährung, Lebensstil)
- primär (hereditär): v.a. Polygene Hypercholisterinämie, familiäre kombinierte Hyperlipidämie
- sekundär-symptomatisch: beruhen auf Grunderkrankungen oder Einnahme bestimmter Pharmaka (bspw. Glucocorticoide, Thiazide, beta-Blocker)
Statine
Cholesterin-Senkung durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase (Schlüsselenzym der Cholesterinbiosynthese) und Erhöhung der LDL-Rezeptordichte
- v.a. Senkung des Gesamt- und des LDL-Cholesterins um bis zu 60%
- HDL-Cholesterin Zunahme um 5-10%
- Abnahme der Triglyceride um 10-35%
- Wirkort: Leber, Aufnahme über organischen Anionentransporter OATP1B1 (relativ spezifische Statinbindung)
- Elimination: Leber -> Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz
UAW: Kopfschmerzen, GIT Beschwerden, erhöhte Transaminasewerte, Myalgie -> Myophatie (Risiko der Rhabdomyolyse mit akutem Nierenversagen)
Statineffekte aka pleiotrope Effekte
1) Steigerung der Endothelfunktion:
- Gesteigerte NO-Synthese
- Reduzierte Freisetzung freier Radikale
- Reduzierte Endothelin-1-Synthese
- Hemmung der LDL-Cholesterin-Oxidation
- Vermehrung endothelialer Vorläuferzellen
2) Senkung der Entzündung:
- Hemmung von Entzündungszellen
- Abnahme der [CRP]
3) Erhöhung der Plaquestabilität (why would you want that?)
- Abnahme der [Cholesterin] in Makrophagen
- Abnahme von Metalloproteinasen
4) Abnahme des Thromboserisikos:
- Abnahme der Plättchenaggregation
- Reduzierte Fibrinogenproduktion
- Reduzierte Blutviskosität
UAW Statine
- CK-Anstieg (mind 10fach der Norm): 0,1-0,01% d. Pat., infolge von Schädigung der Skelett-/Herzmuskelzellen
- Unspez. Muskelsymptome: 10-30%
- Rhabdomyolyse (Zerfall von Muskulatur): sehr selten, leicht erhöht bei Cerivastatin
- WW ann CYP3A4 (Verstoffwechslung körperfremder Stoffe)
- leicht erhöhtes Risiko für Diabetes
SIMVASTATIN
- viel Erfahrung u. Gute Studienlage
- 1246,5 Mio. DDD, rücklaufend
FLUVASTATIN, PRAVASTATIN
- alternativ bei möglicher Interaktion an CYP3A4 (v.a. Pravastatin)
- 33,9-69,9 Mio. DDD
ATORVASTATIN
- lange Halbwertszeit, aktive Metabolite
- 766,4 Mio. DDD, steigend aufgrund starker Preissenkung
- senkt LDL-C um 39-60% und TG um 19-37%
ROSUVASTATIN
- alternativ bei möglicher Interaktion an CYP3A4
- lange Halbwertszeit, aktive Metabolite
- prognostisch günstig bei normalem LDL-Cholesterin
- 1,7 Mio. DDD
- bei schwerer Niereninsuffizienz kontrainduziert (warum und warum nur dieses Statin?)
- senkt vor allem LDL-C um 52-63%, senkt TG um 10-28%
EZETIMIB
Lipidsenker 2. Wahl
Hemmung der Cholesterinresorption über NPC1L1 = Nieman-Pick-C1-like-protein -> reaktiv mehr hepatische LDL-Rezeptoren und eine gesteigerte Cholesterinsynthese -> in Summe: LDL-C Abnahme im Serum um ca. 20% (Paradox?) + Senkung der Serum-TGs + Steigung des Serum-HDL-Cs
- zirkuliert im enteroheptaischem Kreislauf -> HWZ: ca. 20h
- fraglicher klinischer Nutzen laut VL (Gefäßwanddicke unbeeinflusst)
- zur Monotherapie zugelassen
UAW: Lebertoxizität, musk. Beschwerden
Anionenaustauscher
Z.B.: COLESTYRAMIN, COLESTIPOL: unterbrechen den entero-hepatischen Kreislauf von Gallensäuren
- gesteigerte Expression von CYP7A1
- Neusynthese von Gallensäuren aus Cholesterin
- vermehrte LDL-Rezeptor-Expression
- Abnahme d. Serumcholesterins um 10-20%
UAW:
- häufig gastrointestinale UAW, selten Malabsorption
- hemmen ggf. Resorption von Arzneistoffen
- reaktive Hypertriglyzeridämie
- Indikation ggf. bei Vergiftungen, Reserve/ Kombi bei Dyslipidämie
Fibrate aka PPARalpha-Agonisten
Agonisten von PPARalpha Transkriptionsfaktor -> Steigerung der Lipoproteinlipase-Synthese -> vermehrter VLDL- und LDL-Abbau (bis 25%) und HDL- Anstieg
- TG Senkung von 40-55%
- pleiotrope Effekte: Senkung von Zytokinen und COX-2, Steigerung der Endothelfunktion
- Indikation: ggf. Hypertriglyceridiämie, gemischte Dyslipidämien
UAW:
- GIT
- lithogen
- Myositis mit/ ohne CK-Anstieg
- Interaktion mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (Statine) -> erhöhtes Rhabdomyolyserisiko durch Hemmung der Statintransporter und WW mit CYP
GEMFIBROZIL: wird nur noch selten verordnet
BEZAFIBRAT
FENOFIBRAT: mit Statinen sicher kombinierbar
-> Verordnungszahlen weiter rückläufig
Proprotein-Convertase-Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9)
ALIROCUMAB, EVOLOCUMAB (MAB = monoclonal antibody)
Monoklonaler Antikörper, der das Enzym PCSK9 selektiv hemmt -> verminderter PCSK9-vermittelter Abbau des LDL-Rezeptors-> erhöhte Anzahl an LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche -> gesteigerte LDL-Aufnahme in die Zellen und bis zu 60% weniger LDL im Serum
Indikation: genetisch bedingte Hypercholesterinämie, primärer Hypercholesterinämie, gemischte Dyslipidämien
- s.c. Applikation alle 2/4 Wochen
- Monotherapie oder in Kombi mit Statinen/ Statinen + anderer lipidsenkenden Therapien
- > Nachweis der vorteilhaften Wirkung auf kardiovaskuläre Endpunkte
NIKOTINSÄURE / LAROPIPRANT
Seit Januar 2001 vom Markt genommen aufgrund fehlenden nachgewiesenen Zusatznutzen hinsichtlich Reduktion schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse
- Erhöhung der Inzidenz schwerwiegender, nicht-tödlicher unerwünschter Ereignisse
- > Nutzen/Risiko-Verhältnis nicht mehr als positiv eingeschätzt
