Antivirale Wirkstoffe Flashcards
Mio. Tote pro Jahr durch virale Erkrankunge
AIDS: 1,0 Mio.
Hepatitis B: 1,0 Mio.
Grippe (Influenza: 0,5 Mio.
Tollwut: 0,055 Mio.
Viren therapien
- nur ein kleiner Teil der viralen Infekte kann derzeit mit antiviralen Wirkstoffen behandelt werden
- Prävention durch Impfung & Hygiene
- großes allgemeines Problem durch schnelle Resistenzentwicklung durch Evolution (hohe Replikationsfrequenz, fehlerhafte Polymerase, Replikation fördert Rekombination)
ACICLOVIR
Mechanismus: Konkurrenz mit dGTP bei der Synthese von DNA -> Kettenabbruch
2-fache Selektivität für virale Zellen:
- virale Thymidin-Kinase verarbeitet Aciclovir 3000-mal effizienter als das humane Enzym
- die virale DNA-Polymerase hat gegenüber der humanen DNA-Polymerase eine ungefähr 100-mal erhöhte Affinität für Aciclovir-Triphosphat
Indikation: akute Infektion mit Herpes-simplex (HSV) bzw. Varicella zoster-Viren (VZV, erhöhte Dosierung)
Bioverfügbarkeit (oral): ca. 20%, in Kombination mit VALACICLOVIR (Veresterung mit Valin -> Prodrug) 54%
Ähnlich:
- PENCICLOVIR; wird intrazelluläre langsamer abgebaut als Aciclovir.
- FAMCICLOVIR: Diacectylester-Prodrug für orale Anwendung
Alternative: BRIVUDIN (1x tägl. 125 mg oral bei Herpes Zoster)
GANCICLOVIR
Struktur und Wirkmechanismus ähnlich wie bei Aciclovir und Penciclovir
ABER: Ganciclovir wird auch in gesunden Zellen phosporyliert, besoders im Knochenmark -> Hemmung der humanen DNA-Polymerase -> Ganciclovir ist deutlich toxischer als Aciclovir!
Indikation: bedrohliche Infektion mit Cytomegalie-Viren (CMV): z.B. CMV-Chorioretinitis bei HIV-Patienten, CMV-Colitis, interstitielle Pneuomonie bei Immunsuppression; geringere Wirksamkeit gegen HSV und VZV
Bioverfügbarkeit: nur parenteral (oral < 7%), mit VALGANCICLOVIR besser bei ca. 60%, gute Penetration der Organe -> Im Liquor cerebrospinalis werden ca. 50% des Plasmaspiegels erreicht
UAW: Myelosuppression -> 15-40% Neutropenie! Dosisabhängige Agranulozytose bzw. Thrombouzytopenie bei 15-20%, Anämie
AIDS
Lebende Infizierte: 37 M
Neuinfektionen 2017: 1,8 M
AIDS-Tote 2017: 940 000
- > weltweit waren ca. 0,8% aller Erwachsenen zwischen 15-49 J. HIV infiziert!
- > Senkung der Anzahl an Neuinfektionen und Toten durch neue Therapien ab 1996
HIV Replikationszyklus
1) Bindung an Host cell
2) Bindung an CCR5 und CD4-Rezeptor einer T-Helferzelle
3) Auspacken der HIV RNA intrazellulär
4) Umwandlung der RNA in DNA durch Reverse Transcription
5) Integration in Host Genom
6) Ausschleusung von HIV Proteinen aus dem Zellkern
7) Zerteilung durch Protease
8) Exozytose neuer viraler Partikel
AIDS Therapie
- breitestes Spektrum antiviraler Wirkstoffe
- Monotherapie mit diesen Substanzen führt durch Selektion resistenter Viren schnell zum Mißerfolg
HAART = highly active antiretroviral therapy, mit mind. 3 Substanzen aus folgenden Klassen:
- NRTI = Nukleosid-RT-Inhibitoren
- NNRTI = Nicht-Nukleosid-RT-Inhibitoren
- PI = Protease- Inhibitoren
- > Nach neueren Studien 2015: sofort behandeln deutlich besser
- Triple-Therapie auch für Prophylaxe nach Exposition; kritisch: < 1-2h nach Kontakt behandeln, 4 Wochen lang
Nukleosid-RT-Inhibitoren
ZIDOVUDIN DIDANOSIN ZALCITABIN EMTRICITABIN STAVUDIN ABACAVIR TENOFOVIR (Adenosin-Mono-Phosphat-Derivat): lange HZW, einmal tägl.
Hemmen als Nukleosidanaloga nach zellulärer Phosphorylierung kompetitiv die Revers Transkriptase (RT) -> Kettenabbruch, Virusreplikation blockiert
- gehen gut in den Liquor (-> AIDS-Demenz, HIV-Ecephalopathie)
UAW (Zidovudin): häufig Anämie, Neutropenie und Leukopenie
Nicht-Nukleosid-RT-Inhibitoren
- Generation: NEVIRAPIN und EFAVIRENZ (DELAVIRDIN in DE nicht zugelassen)
- Generation: ETRAVIRIN, RILPIVIRN
Keine Nukleosid-Struktur -> nicht-kompetitive RT-Hemmstoffe (IC50 für Nevirapin in infiz. Humanen T-Zellen 40 nmol/l), müssen nicht durch zelluläre Kinasen aktiviert werden.
- keine Hemmung der humanen DNA-Polymerasen (IC50 ca. 300 micromol/l)
- ab 2. Generation gegen die meisten HIV-Stämme wikrsam
- für die Resistenzentwicklung ist bei allen NNRTIs nur eine Punktmutation erforderlich -> nur in Kombination mit Nukleosid-Analoga und Proteasehemmern geben!
Protease - Inhibitoren (HAART)
SAQUINAVIR INDINAVIR RITONAVIR (!) NELFINAVIR AMPRENAVIR LOPINAVIR ATAZANAVIR
- Generation, keine peptid-ähnliche Struktur mehr: TIPRANAVIR, DARUNAVIR (!)
Seit 1996 dramatische Verbesserung der HIV-Therapie durch PI (Studien: Morbidität und Mortalität deutlich reduziert)
Die HIV-Protease zerspaltet ein Polyprotein und erzeugt so die Strukturproteine und Enzyme
- kompetitive Hemmung der Proteasen von HIV-1 (z.B. IC50 Indinavir = 0,4 nmol/l) und HIV-2 (IC50 = 2 nmol/l) -> nicht infektiöse Virionen
- menschliche Proteasen (u.a. Renin, Pepsin, Cathepsin) kaum blockiert (IC50 > 40 micromol/l)
- Unterschied zu RT-Hemmstoffen: PI sind auch in chronisch infizierten Zellen wirksam!
Allgemeine Störwirkung der PI: Lipodystrophie (Fettversteilungsstörung, Anstieg der Blutfettwerte, verschlechterte Glukostetoleranz, Ursache unklar)
DARUNAVIR
PI- 2. Generation
- schnelle Metabolisierung primär durch CYP3A4 -> nur mit Ritonavir-Booster (potenter CYP3A4-Hemmstoff; in therap. Dosierung starke GIT-NW) verwendet -> Steigerung AUC
UAW: Exanthem
- Daranuvir enthält einen Sulfonamidanteil, Vorsicht bei Sulfonamidallergie!
Integrase Hemmer (HAART)
Hemmen das Enzym Integrase, welches die Virus-DNA in das humane Genom integriert.
RALTEGRAVIR
DOLUTEGRAVIR
ELVITEGRAVIR
-> wird laut Amboss als Teil der HAART mit 2x NRTI zusammen gegeben
Prä-Expositions-Prophylaxe (PrEP)
TRUVADA = fixe Kombination aus Emtricitabin und Tenofovir (beide NRTI)
- Zulassung in der EU als PrEP 2016
- 2017 Einführung von Generika, dadurch Kostensenkung von ca. 820€ auf ca. 50€
Hepatitis C
Weltweit 130-170 Mio. Infizierte (Prävalenz 3%), jedes Jahr ca. 4 Mio. Neuinfektionen
- > 350.000 Tote
USA: aktuell mehr Tote durch HCV als durch AIDS
DE: Prävalenz ca. 0,4%, 5000 neue Fälle in 2013, Labor- und Arztmeldepflicht, Übertragung fast nur durch Blut
- milde akute Symptomatik -> Infektion bleibt meistens unerkannt; Ikterus nur bei etwa 5-10% der Fälle -> 70-80% der Fälle werden chronisch
- nach > 20 J. entsteht bei 15-20% eine Leberzirrhose -> Leberversagen und als Folge davon bei 1-4%/Jahr ein Leberzellkarzinom
HCV: ssRNA-Virus, hohe genetische Variabilität, sieben Genotypen
- Vermehrung: das Polyprotein wird gespalten.
- Selektive Angriffspunkte: eine Protease (NS3/4A), ein Replikationsprotein (NS5A, ohne enzymatische Aktivität) und eine RNA-Polymerase (NS5B)
HCV - Therapie
Keine Impfung verfügbar
- bis 2013 Standardtherapie bei chronischer Hep. C: Pefinterferon alpha s.c. plus Ribavirin, 48 Wochen lang; Erfolgsquote: dauerhaft virusfrei 45% (Genotyp 1, am häufigsten) - 80% (GT2 und GT3); viele Störwirkungen/ Kontraindikationen bei Interferon
Neue Wirkstoffe mit direkter, selektiver Wirkung, stärker und schneller:
- Protease-Inhibitoren: SIMEPREVIR, PARITAPREVIR
- HCV-RNA-Polymerase-Hemmstoffe: SOFOSBUVIR, DASABUVIR
- NS5A-Replikations-Hemmstoffe: LEDIPASVIR, DACLATASVIR, OBITASVIR
Neuer Standard: interferonfreie Kombi-Therapie
- PI + NS5A-Hemmstoff ODER
- PI + Ritonavir-Booster + Polymerase-Inhibitor + NS5A-Hemmstoff (+Ribavirin)
-> >95% dauerhaft virusfrei; nur noch 8-12 Wochen lange Therapie, besser verträglich
