Antineoplastische Wirkstoffe Flashcards
Kombinationstherapie
Kausale Therapie nicht mehr möglich
Klassisch: Abtöten der Tumorzellen durch Zellgifte, die rasch wachsende Gewebe besonders stark schädigen
Mechanismen der Klassischen Zytostatika
1) Störung direkt an der DNA: Alkylantien (Oxazaphosphorine, Dacarbazin), Topoisomerase-Hemmstoffe (Anthrazykline, TI-1/2-Hemmer)
2) Störung der DNA-Synthese: Methotrexat, 5-Fluoruracil
3) Mitosehemmstoffe: Taxane (Paclitaxel), Vinca-Alkaloide, L-Aspariginasen
- > bei Taxanen: Vorbhehandlung mit H1-Antihistaminika und Glukokortikoiden!
- > häufig Angriff auf DNA an Guanosin, blockieren Zellzyklus an Kontrollpunkten
Spezifität der Klassischen Zytostatika
Allgemein gering
- Wachstum: schnell profilierende Gewebe (nicht nur Tumorzellen, sondern auch Blut-, Haut-, Schleimhautzellen, Haarfollikel) -> Knochenmark
- Tumorbiologie: Tumorzellen sind anfälliger, weil sie instabiler sind
- Stoffwechsel der Zytostatika
Erfolg: Log-cell-kill-Hypothese
- Hohe Dosis von Zytostatika tötet Masse an Tumorzellen, in der Regenerationsphase wird erneut eine hohe Dosis verabreicht, die wieder einen Teil der Tumorzellen zerstört.
- Dosis wird nicht verringert, es wird immer ein bestimmter Prozentsatz von Zellen abgetötet, geringere Selektion von Resistenzen.
- Nach gewisser Zeit wächst Tumor trotz durchgeführter Therapie durch Resistenzentwicklung weiter.
- Zytostatika haben keine Wirkung ohne Toxizität, mittlere Toxizität wird bei mittlerer antineoplastischer Therapie in Kauf genommen
- Individuell optimierbare Dosis anhand maximal tolerierbarer Dosis führt zu gutem Risiko-Nutzen-Profil
Resistenzentwicklung
- Geringere Aufnahme der Zytostatika in Tumorzellen
- Verstärkung des Effluxes z.B. durch Transporter
- Intrazelluläres Binden der Zytostatika
- Zielstruktur wird vermehrt exprimiert
- Erhöhter Metabolismus der Zytostatika
- Änderung der Eigenschaften von Topoisomerase 2
- Schnellere Reparatur von DNA-Schäden
-> Therapie resultiert in Selektion resistenter Klone
Alkylanzien (Oxazaphosphorine): Wirkmechanismus
- Übertragen Alkylreste auf körpereigene Strukturen, z.B. DNA
- Kovalente Bindung an DNA (meißt N7-Position des Guanin, das Verbinden von zwei Guanin innerhalb des DNA-Stranges verhindert die Öffnung und damit die Replikation der DNA)
- Störung Reduplikation der DNA
- Einzelstrangbrüche
- Störung RNA- und Proteinsynthese
- Während des gesamten Zellzyklus zytotoxisch
Oxazaphosphorine
Gehören zu den Alkylantien
CYCLOPHOSPHAMID
IFOSFAMID
Hochkomplexer Metabolismus (Ringsprengung durch Oxidation) führt zu Bioaktivierung, Individualisierung der Therapie auf Grundlage genetischer Varianten einzelner Enzyme oder mit Hilfe des TDM erscheint ohne potentiellen Nutzen
- Dosierung meißt empirisch (an klinischer Wirkung, Verträglichkeit orientiert)
Cyclophosphamid (Trophosphamid, Iphosphamid): Indikation & Toxizität
Oxazaphosphorine
1-4g einmalig pro Zyklus
Indikation: Breites Spektrum für neoplastische Tumore, Reserve bei lymphatischen Leukämien, M. Hodgkin, Ovarial-CA, Mamma-CA, kleinzelliges Bronchial-CA, etc.
Toxizität/ UAW:
- Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit
- reversibler Haarausfall, bildet sich nach 2-3 Monaten zurück
- Hemmung Granulopoese, Thrombopoese
- kanzerogen, teratogen, mutagen
- Amenorrhoe, Azoospermie (Infertilität)
- Pneumonitis (selten, auch niedrigdosiert)
- Myokardtoxisch (hochdosiert)
- Hypoglykämie bei Diabetes
- Schwere Schädigung der Blasenschleimhaut: hochkonzentrierte CP-Metabolite im Urin -> hämorrhagische Cystitis, Sekundärneoplasien; Prävention: Flüssigkeitiszufuhr 5l/d, MESNA (2-Mercaptoethansulfonat) 20% der Oxaphosphin-Dosis i.v. Bei t=0,4,8h
Kontraindikation: Niereninsuffizienz
Interkalierende Substanzen
Anthracycline (DOXORUBICIN, DAUNORUBICIN, IDARUBICIN, EPIRUBICIN)
- von Streptomyces-/ Actinomyces- Arten gebildet
- Camptothecin
- Etoposid (TI-II-Hemmer)
-> Interkalierung in die DNA -> Hemmung der Topoisomerase II -> Senkung der DNA-Replikationsrate
Anthracycline
Wirkmechanismus: Interkalierung in die DNA -> Zielstruktur Topoisomerase I und II -> stabilisiert transiente Spaltung der DNA in der Replikationsphase -> DNA- Doppelstrangbruch -> hemmt DNA-Replikation
- Auch Einlagerung in DNA zwischen G und C (Interkalation)
DOXORUBICIN
Antracyclin
Einzeldosis: 30-75 mg/m^2 i.v., nach 3 Wochen wiederholen
Aktiver Metabolit: Doxorubicinol, langsame Elimination (HWZ 30h), prophylaktische Dosierung wegen Leber/ Niere
Indikation: Mamma-, rezidivierendes Ovarial-CA, M. Hodgkin, Leukämien etc.
Toxizität/ UAW:
Übelkeit, Erbrechen, reversibler Haarausfall
Ausgeprägte Myelosuppression (Nadir 10-14d, Erholung nach 21d)
Utikarielle Überempfindlichkeitsreaktion, lokale Nekrose (bei Paravasat), hämmorrhagische Cystitis
Kumultative Kardiotoxizität: Semichinon-Radikale führen zu ATP-Verlust und aktivieren Apoptose -> Verlust von Muskelfasern und Vakuolen in Zellen
- > Vermeidung durch Dosisbegrenzung < 450-550 mg/m^2 im Verhältnis zur Körperoberfläche, Kontrolle EF mit UKG und Radionuklid-Angio
- > Dexrazoxan (Komplexbildner) 30 min. vor Gabe des Anthrazyklins, 20x höhere Dosis als Doxorubicin (Cave: evtl. mehr Sekundärneoplasien, fragliche therapeutische Wirksamkeit)
Purin- Antimetabolite
6-THIOGUANIN, 6-MERCAPTOPURIN, AZATHIOPRIN, FLUDARABIN
-> Einbau einer falschen Base -> Hemmung der DNA-Replikation
2mg/kg KG bei AML/CML
Resorption >30%
Eliminations HWZ: 1,5h
Aufbau zu Ribotid (Hemmung Purinbiosynthese) und Triphosphaten (Einbau in DNA)
Abbau durch Guanase, polymorphe Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT)
Indikation: vor allem Leukämien
Toxizität/ UAW:
- GIT (gering)
- Myelosuppresion (mäßig, Nadir 7-14d, Erholung nach 21d)
- Hepatotoxizität
„Targeted Therapy“ - Hämatologisch
Schädigen nicht die DNA und hemmen nicht die DNA Synthese -> Immunsuppressiva/ Biologicals
RITUXIMAB: CD20 (B-Zellen), Non-Hodgkin-Lymphom
IMANTINIB: BRC-ABL, ALL, CML
Richtet sich gegen spezifische Oberflächen auf Tumorzellen -> entscheidend ist Genotypisierung
Bei nicht kleinzelligen Bronchial-CA „driver mutations“ gut therapierbar
„Targeted Therapy“ - Solide
Schädigen nicht die DNA und hemmen nicht die DNA Synthese -> Immunsuppressiva/ Biologicals
ERLOTINIB (Exon 18-21), OSIMERTINIB (Exon 20 - T790M): EGFR, nicht-kleinz.-Bronchial-CA
Richtet sich gegen spezifische Oberflächen auf Tumorzellen -> entscheidend ist Genotypisierung
Bei nicht kleinzelligen Bronchial-CA „driver mutations“ gut therapierbar
Tyrosinkinase-Inhibitoren
Blockieren Tyrosinkinaserezeptoren, z.B. durch Besetzen der ATP-Bindungsstelle, und stören die Signalkaskade des übermäßigen Wachstums
Bsp.: Erlotinib, Imantinib („Targeted Therapy“)
