Antidepressiva Flashcards
Depression als Krankheit
- eine der häufigsten psychischen Krankheinte
- Lebenszeitmorbidität 10%, Frauen 2x mehr als Männer betroffen
- bis zu 15% mit Suizidversuchen
Diagnose oft durch Zwei-Fragen-Test:
1) Fühlten Sie sich im letzten Monat häufig niedergeschlagen, bedrückt oder hoffnungslos?
2) Hatten Sie im letzten Monat deutlich weniger Lust und Freude an Dingen, die Sie sonst gerne tun?
Monoamin-Mangel-Hypothese
Depression geht einher mit verminderter Aktivität der 5-Hydroxytryptamin (Serotonin) oder Noradrenalin im ZNS
Indizien: häufige Stimmungstrübung durch
- Reserpin: hemmt Speicherung von NA und 5-HT
- Methyldopa und alpha-Methyltyrosin: hemmen NA-Synthese
Cave: antidepressiver Effekt erst nach 2-3 Wochen, also kann ein Anstieg von 5-HT und NA allein nicht die Wirkung von Antidepressiva erklären, Aphethamin und Cocain gegen Depressionen unwirksam
Hypothese: langsame Adaption der Zielzellen, „Neuroplastizität“
Angriffspunkte von Antidepressiva
A) trizyklische u. tetrazyklische Antidepressiva: wirken an neuronalen Transportern für NA und 5-HT
B) SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors): wirken an neuronalen Transportern für 5-HT
C) Alpha 2 - Antagonisten: wirken an alpha 2 - Rezeptoren
D) MAO-Hemmstoffe: wirken an dem Enzym Monoamin-Oxidase-A, verantwortlich für den Abbau von NA
Trizyklische Antidepressiva
AMITRIPTYLIN (DDD 84 Mio.)
DOXEPIN (42)
CLOMIPRAMIN (6,6)
Können je nach Verbindung antriebssteigernd (Desipramin, Cave: Suizidgefahr) oder -dämpfend (Amitriptylin) oder neutral (Imipramin) wirken
Selektivität
Selektivität = Affinität für NET (NA-Rezeptoren) / Affinität für SERT (Serotonin-Rezeptoren)
Sagt nicht aus wann ein Medikament sedierend oder aktivierend wirkt. Keine klaren Unterschiede in der antidepressiven Wirkung!
Nebenwirkungen von Trizyklischen Antidepressiva
Sofortige Rezeptorblockade trotz versetzter, erwünschter Wirkung:
- alpha 1 - Rezeptoren: orthostatische Hypotension (Ausfall der Vasokonstriktion), refl. Tachykardie, kardiotoxisches Risiko (Störung der Erregungsleitung)
- Muskarin-ACh-Rezeptoren M1 (PS): Mundtrockenheit, Obstipation, Sehstörungen, Tachykardie, Verwirrung
- Histamin-Rezeptoren H1: Sedierung, Erschöpfung (s. Antihistaminikum)
- Schlafstörungen, Muskelzittern, Gewichtszunahme
- teilweise manische Aufregung
Nebenwirkungen am Beispiel von Clomipramin
Clomipramin tägl. 100/75mg führten in einzelnen Fällen dazu, dass Patienten jedes Mal wenn sie gähnten, einen Orgasmus hatten und dabei teilweise auch ejakulierten
Trizyklische Antidepressiva: Pharmakokinetik, Toxizität
- Metabolisierung über die Leber
- Ausscheidung dauert mehrere Tage
- Gefahr einer tödlichen Überdosis
- ca. 400 Tote/ Jahr in England durch eine akute Vergiftung
- Symptome: Muskelkrämpfe, Atemdepression, Hypotension (alpha 1), Sinus-Tachykardie (refl. alpha 1), Koma, ähnlich einer Atropin-Vergiftung
SSRI: selective serotonin reuptake inhibitors
Spezifische Hemmstoffe des neuronalen 5-HT-Transporters (SERT)
CITALOPRAM (DDD 290 Mio.)
SERTRALIN (133)
ESCITALOPRAM (104)
FLUOXETIN (PROZAC) (60)
PAROXETIN
- unter den AD die größte therapeutische Spannbreite
SSRI - Nebenwirkungen
- antriebssteigernd -> Unruhe
- Kopfschmerzen, Schwindel
- Übelkeit, Erbrechen
- Sexuelle Dysfunktion (bei jungen Anwendern zw. 20-70%)
- Schlafstörungen
- Gewichtsveränderungen
- selten: erhöhtes Risiko für Blutungen, bspw. im GIT, durch Hemmung der Serotonin Aufnahme in die Thrombozyten (eher unproblematisch bei Citalopram und Sertralin)
ABER: kleineres Risiko für kardiovaskuläre und vegetative UW im Vergleich zu den Trizyklischen AD (trotzdem erhöhtes Risiko für QT-Zeit-Verlängerung)
- Missbrauch als „Glückspille“
- erhöhtes Suizidrisiko bei Kindern im Vergleich zum Placebo
- Serotonin-Syndrom bei Kombination (SSNRI, MAO-Hemmer)
Alpha 2 - Antagonisten
MIRTAZAPIN: blockiert präsynaptische alpha 2 - Rezeptoren -> erhöhte Freisetzung von NA (5-HT), blockiert zusätzlich bestimmte 5-HT Rezeptoren damit die Wirkung an andern stärker ist
- NW: stark sedierung durch H1-R-Blockade, Gewichtszunahme (10-15%), erhöhtes Suizidrisiko
- Vorteile: nur schwache anticholinerge und antiadrenerge Wirkungen, weniger kardiotoxisch, kaum Hypotension, geringes Überdosis-Risiko
MAO
Monoaminoxidase ist wichtig für den Abbau von Catecholaminen, 5-HT und Histamin; sitzt in der äußeren Mitochondrienmembran
- MAO - A: bevorzugt 5-HT (Serotonin)
- MAO - B
- besonders häufig im ZNS, Darm und Leber
MAO-Hemmstoffe
TRANYLCYPROMIN: nicht-selektiver Hemmstoff mit irreversibler Wirkung (hält 3-5 Tage)
- Anstieg von 5-HT und Catecholaminen im Cytosol, stärkere Amphetaminwirkung
- NW: stärker und gefährlicher als 3AD, starke ZNS-Stimulation, häufige Wechselwirkungen mit Medikamenten (hemmen die hepatische Inaktivierung vieler Wirkstoffe, vorallem PETHIDIN),
Cave: Serotonin-Syndrom, ausgelöst durch MAO-Hemmstoffe plus Clomipramin/SSRI/Neuroleptikum -> Akathisie, Hyperthermie, epileptische Anfälle, HKKollaps, Koma, Tod
Käse - Reaktion
Unter Tranylcypromin-MAO-Hemmung (in der Leber) geangt TYRAMIN (Käse, Hefe- und Fleischextrakte, Fischkonserven, Sauerkraut, Geflügelleber, Wurst, Wein, Schokolade) aus Nahrungsmitteln in den Kreislauf
Tyramin = Transportersubstrat -> Freisetzung von NA (indirekte sympathomimetische Wirkung) ohne AP -> lebensbedrohliche Hypertonie, Arrhythmien
Wirkung wie Ecstasy (MDMA)
Reversibler MAO-A-Hemmstoff
MOCLOBEMID: reversible Bindung an MAO A
- normalerweise keine spezielle Diät nötig, reifen Käse vermeiden, nicht für Hypertoniker geeignet
- NW: Antriebssteigerung (Suizidgefahr), Schlaflosigkeit
- genauso wirksam wie 3AD, aber besser verträglich, weniger WW
Cave: Ebenfalls nicht mit Pethidin (Opioid) kombinieren!
