Antikoagulation Flashcards
Heparine - Wirkmechanismus
Indirekte Hemmung von den Gerinnungsfaktoren Xa und IIa (Thrombin): Bindung an Antithrombin und Thrombin -> Bildung von Heparin-Antithrombin-Thrombin-Komplexen -> verstärkte und schneller Hemmung von Thrombin (ca. 1000x effektiver als Antithrombin alleine) -> senkt Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin + zusätzliche Faktor Xa-Hemmung -> senkt Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin
- NMH (mind. 18x Monosaccharide) binden vorzugsweise Faktor Xa, klinisch jedoch kaum ein Unterschied
- UFH mind. 36x Monosaccharide zur Hemmung von FIIa und FXa
Unfraktionierte Heparine (UFH) aka hochmolekulare Heparine
- Heterogenes Gemisch aus sauren Polysacchariden
- ca. 5-30 kDa
- nicht oral applizierbar (s.c./ i.v.)
- inter-individuell variable Pharmakokinetik
- Monitoring und Steuerung über aPTT, kontinuierliche i.v. Apllikation
Indikation: Prophylaxe und Therapie thromboembolischer Erkrankungen
UAW: Blutungen (Protamin als Antidot), HIT Typ-I (Thrombozytenzahl: 100-150.000/ microliter) HIT Typ-II (antikörpervermittelt, Thrombozytenzahl < 100.000/ microliter, mit thromboemolischen Komplikationen), Allergische Reaktionen
HEPARIN-NATRIUM, HEPARIN-CALCIUM
Niedermolekulare Heparine (NMH) aka fraktionierte Heparine
- Chemische oder proteolytische Spaltung
- Fraktionierung
- 4-8 kDa
- Nicht oral applizierbar (s.c.)
- Im Vergleich zu UFH: deutlich höhere und konstantere Bioverfügbarkeit nach s.c. Applikation, geringere unspezifische Bindung an Plasmaproteine und Zellmembranen, geringere Elimination über RES, längere Halbwertszeit -> kein Routinemonitoring, meißt gewichtsadaptierte Dosierung!
UAW: geringe Inzidenz einer HIT Typ-II
- Therapieüberwachung: Bestimmung der Anti-FXa-Aktivität, nur in besonderen Situationen (extremes Körpergewicht, Niereninsuffizienz,…)
CERTOPARIN, DALTEPARIN, ENOXAPARIN, NADROPARIN, REVIPARIN, TINZAPARIN
Vorteile NMH im Vergleich zu UFH
- Applikationsweg: s.c. ein- oder zweimal täglich, einfachere Anwendung, Erhöhung d. Patientenmobilität
- Besser vorhersehbare Pharmakokinetik; Vermeidung von häufigem Labormonitoring und Dosisanpassungen
DANAPAROID
- ca. 6 kDa
- aus tierischer Darmmukosa
- Heparinoidgemisch, Nicht-Heparin-Glykosamminoglykane (hptsl. Heparansulfat, Dermatansulfat, gering Chondroitinsulfat)
- vorranging antithrombinvermittelte Hemmung von Faktor Xa
- Renale Elimination
- parenteral
-> Alternatives Antikoagulanz bei HIT II
FONDAPARINUX
- synthetisch hergestelltes Pentasaccharid
- indirekter (AT III- vermittelt) und selektiver FXa-Inhibitor
- Anwendung zur Therapie und Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE)
- Renale Elimination
- parenteral
Direkte Thrombininhibitoren (IIa) - parenteral
BIVALIRUDIN
- Polypeptid
- renale Elimination
- Hemmung von freien und fibringebundenen Thrombin
- Antikoagulanz bei PCI = perkutane transluminale Koronarangiplastie (->STEMI, akutes Koronarsynddrom, ventr. Tachykardie, ST-Senkung)
ARGATROBAN:
- kleines Nichtpeptid
- hepatische (!) Elimination
- Antikoagulationseffekt unabhängig von AT III
- Hemmung der Fibrinbildung, der Aktivierung von Gerinungsfaktoren (V, VIII, XIII) und Aktivierung von Protein C und der Thrombozytenaggreation
- Antikoagulation bei HIT II
-> parenteral
Orale Antikoagulationstherapie
Xa-selektiv: Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban
IIa-selektiv: Dabigatran
Vitamin-K-Antagonisten (Cumarine): Phenprocoumon (aka Marcumar), Warfarin (Coumadin), Acenocoumarol
Vitamin K Antagonisten
Unselektiver kompetetiver Antagonist von Vitamin K -> Synthesehemmung von II, VII, IX und X
PHENPROCOUMON (Marcumar)
- Wirkungseintritt mit einer Latenz von ca. 36 - 72h
- Initiale Phase der Hyperkoagulabilität (Protein C und S-Synthesehemmung)
- Metabolisierung über CYP450-Enzyme, CYP2C9- und VKORC1-Polymorphismus
- Nutrive Faktoren: Vitamin K in der Nahrung
- Zahlreiche WW mit anderen Wirkstoffen
- Komorbiditäten, Nieren- und Leberfunktion
UAW: Hautnekrosen, hohe Variabilität der vermittelten antikoagulatorischen Wirkung
-> Obligate Therapiekontrolle: Quickwert bzw. INR
DOAKs
Direkte orale Antikoagulantien
- direkte Xa-Hemmung: RIVAROXABAN, APIXABAN, EDOXABAN
- direkte Thrombin IIa -Hemmung: DABIGATRAN -> hohe renale Metabolisierungsrate
Im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten: besser vorhersehbare Pharmakokinetik, konzentrationsabhängige Dosis-Wirkung-Beziehung, weniger mögliche Arzneimittelinteraktionen, Routinemonitoring i.d.R. nicht erforderlich
DABIGATRAN
Pradaxa (Dabigatranetexilat)
- Vor einer Behandlung sollte die Nierenfunktion überprüft werden
- ist bei Pat. mit einer schweren Beeinträchtigung der Nierenfunktion kontraindiziert
- Während der Behandlung sollte die Nierenfunktion in klinischen Situationen überprüft werden, in denen eine Abnahme der Nierenfunktion vermutet wird
- Bei älteren Pat. (>75J.) oder bei Pat. mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Nierenfunktion mindestens einmal im Jahr überprüft werden
DOAKS-Antidota
IDARUCIZUMAB (Praxbind): humanisiertes Antikörperfragment, bindet spezifisch Dabigatran
ANDEXANET ALFA (Ondexxya):
- rekombinantes Protein, das strukturell Faktor Xa ähnelt
- hebt spezifisch und direkt die gerinnungshemmende Wirkung von direkten Faktor-Xa-Hemmern auf (Scavenger)
- Zulassung für Blutungen unter Apixaban und Rivaroxaban
ARIPAZINE (Ciraparantag, PER977): noch in klinischer Entwicklung
- synthetisch, niedermolekular
- bindet DOAKs, UFH und NMH („universell“)
- non-covalent bonding and charge-charge interactions
WW Phenoprocoumon (Marcumar)
Wirkungsverstärkung -> erhöhtes Blutungsrisiko:
- Konkurrenz um metabolischen Abbau: Antidepressiva, PPI, einige Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron), zahlreiche AB (Cotrimoxazol), Grapefruit
- Konkurrenz und Verdrängung aus der Plasmaeiweißbindung: NSAR, Sulfonamide, Sulfonyharnstoffe
- Schädigung der Darmflora (bspw. AB) -> geringere bakterielle Vitamin-K-Synthese
Wirkungsabschwächung:
- Induktion des metabolischen Abbaus (CYP3A4, CYP2C9): Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut, Ingwer, Lakritze
- Direkter Antagonismus durch erhöhte Vitamin-K-Aufnahme: Grünkohl, Spinat, Brokkoli, Rosenkohl
- Aufnahmehemmung von Phenoprocoumon: Magensäurehemmung (PPI), Colestyramin
