leucémie aiguë Flashcards
def Leucémies Aiguës
ensemble d’hémopathies malignes caractérisées par l’expansion clonale dans la moelle osseuse de précurseurs des cellules sanguines bloqués à un stade précoce de leur différenciation, les blastes
fréquence
affection rare (4-5 cas /100 000ha/an, environ 3000 nouveaux cas par an en France)
deux grands types
- Leucémies Aiguës Myéloïdes
- Leucémies Aiguës Lymphoblastiques
Leucémies Aiguës Myéloïdes terrain
la fréquence augmente avec l’âge (médiane autour de 65 ans)
Leucémies Aiguës Lymphoblastiques terrain
surtout observées chez l’enfant (la LAL représente 1/3 des cancers de l’enfant)
chez l’adulte après 50-60 ans
facteurs favorisants
- chimiothérapies anticancéreuses
- facteurs génétiques
- facteurs viraux
- exposition aux radiations ionisantes
- toxiques : hydrocarbures benzéniques (anciennement peinture sur carrosserie, caoutchouc, pétrochimie, tabagisme)
Chimiothérapies anticancéreuses et LA
- responsables de 10 % des LAM
- sont en cause les agents alkylants, dans un délai allant jusqu’à 5-7 ans suivant l’administration, souvent après une phase de myélodysplasie, et les inhibiteurs de topoisomérase II, dans un délai inférieur à 2 ans
Facteurs génétiques de LA
- anomalies chromosomiques constitutionnelles: trisomie 21, maladie de Fanconi
- déficit de p53: syndrome de Li-Fraumeni
- déficits immunitaires constitutionnels: ataxie-télangiectasie
Facteurs viraux de LA
Bien connus chez l’animal, ils ne peuvent être mis en cause que dans certaines formes très particulières:
- HTLV1 et leucémies-lymphomes T du Japon et des Antilles
- EBV dans certaines leucémies de type Burkitt
Pronostic lors de l’acutisation de syndrome myéloprolifératifs chroniques et SMD
très mauvais
Signes liés à l’insuffisance médullaire
- signes en rapport avec une anémie, d’installation rapide et de ce fait souvent mal tolérée
- signes infectieux en rapport avec la neutropénie, classiquement de la sphère ORL (allant jusqu’à l’angine ulcéro-nécrotique) ; en réalité, souvent sans caractère clinique spécifique (fièvre résistant aux antibiotiques, sepsis grave)
- syndrome hémorragique cutané ou muqueux, ou hémorragies extériorisées, en rapport avec la thrombopénie, aggravée parfois par une CIVD
Signes cliniques tumoraux
- hypertrophie des organes hématopoïétiques (adénopathies et splénomégalie) ou une hépatomégalie -> surtout dans les LAL
- signes liés aux localisations particulières, d’emblée ou au cours de l’évolution, parfois sous forme de rechutes isolées
- syndrome de leucostase en cas d’hyperleucocytose majeure (>100 G/L)
Localisations possibles des sd tumoraux
- méningées
- cutanées (LA monoblastiques)
- gingivites hypertrophiques (LA monoblastiques)
- osseuses (LAL enfant)
- testiculaires (LAL enfant)
Signes atteinte méningée
céphalées, de paralysies des nerfs périphériques
Signes atteinte cutanée
leucémides (LA monoblastiques)
Signes atteinte osseuse
- responsables de douleurs prédominant aux diaphyses proximales
- LAL de l’enfant surtout
Syndrome de leucostase
- si hyperleucocytose majeure (>100G/L)
- dans les capillaires pulmonaires et cérébraux
- signes pulmonaires: hypoxie réfractaire parfois sévère avec détresse respiratoire
- signes cérébraux: troubles de conscience voire coma ou convulsions
Hémogramme
- toujours anormal
- anémie
- thrombopénie
- leucocytose très variable
- neutropénie fréquente
- blastes circulants (nombre et aspect variables)
Hémogramme: anémie
- presque constante
- parfois sévère
- normocytaire ou modérément macrocytaire (LAM avec dysmyélopoïèse)
- non régénérative
Hémogramme: thrombocytes
thrombopénie très fréquente, parfois < 10 G/l
Hémogramme: leucocytes
leucocytose très variable, allant de la leucopénie (< 3 G/l) à l’hyperleucocytose majeure (> 100 G/l)
Hémogramme: PN
neutropénie fréquente (< 1.5 G/l)
Hémogramme: blastes
- peuvent représenter l’essentiel des leucocytes (formes hyperleucocytaires)
- sont parfois absents ou très rares (formes leucopéniques)
- leur aspect morphologique varie d’une LA à l’autre, leur identification peut être difficile
Intérêt de la ponction médullaire
- myélogramme avec étude morphologique et cytochimique
- immunophénotypage des blastes
- cytogénétique
- biologie moléculaire
- cryoconservation des blastes
Étude morphologique des frottis médullaires (myélo)
- moelle le plus souvent richement cellulaire, pauvre en mégacaryocytes, et contient, par définition au moins 20 % de blastes (souvent plus, jusqu’à 100 %)
- permet de séparer les LA en lymphoblastiques et myéloïdes selon des critères morphologiques
Morphologique au frottis médullaires d’une LA lymphoblastique
blastes de taille petite ou moyenne et cytoplasme peu abondant
Morphologique au frottis médullaires d’une LA myéloïde
blastes contenant souvent quelques granulations et parfois 1 ou plusieurs bâtonnets rouges (azurophiles) appelés corps d’Auer
Étude cytochimique sur myélo
met en évidence des activités enzymatiques spécifiques dans les blastes, et notamment la myéloperoxydase dont la positivité permet d’affirmer la nature myéloïde de la LA
Immunophénotypage des blastes
- recherche par cytométrie de flux l’expression de divers antigènes de différenciation membranaires ou intra-cytoplasmiques
- confirme l’appartenance à une lignée et apprécie le stade de différenciation
- indispensable pour le classement des LAL (et pour les LAM très indifférenciées cytologiquement)
Cytogénétique
- cytogénétique conventionnelle ou hybridation in situ
- anomalies dans 50-60 % des cas
- anomalies de nombre, ou de structure (délétions, translocations)
- permettent de classer plus précisément les divers types de LA + intérêt pronostic +++
Biologie moléculaire
- mise en évidence par PCR de divers transcrits de fusion (correspondant à certaines anomalies cytogénétiques retrouvées avec le caryotype) ou d’anomalies moléculaires
- intérêt pronostique et pour le suivi de la maladie résiduelle après traitement
Cryoconservation de blastes
- tumorothèque
- systématique, pour pouvoir réétudier le matériel diagnostique en cas de besoin, et à titre scientifique
Classification FAB des LAM
8 groupes (LAM0 à LAM7) selon le type et le degré de différenciation (granuleuse, monocytaire, érythroblastique ou mégacaryocytaire)
Classification OMS des LAM
en 4 catégories:
- LAM avec anomalies cytogénétiques récurrentes
- LAM avec dysplasie multilignée
- LAM secondaires à une chimiothérapie
- autres types de LAM classés selon le groupe FAB (40-50% des LAM)
LAM avec anomalies cytogénétiques récurrentes
30 % des LAM
associées pour la plupart à un bon pronostic
- LA promyélocytaire avec t(15;17)
- LA myéloblastique avec t(8;21)
- LA myélomonocytaire avec inversion du chromosome 16
LAM avec dysplasie multilignée
10-15 % des LAM
les cellules myéloïdes en dehors des blastes sont morphologiquement anormales
le pronostic est péjoratif
LAM secondaires à une chimiothérapie
10-15 % des LAM
mauvais pronostic pour une partie d’entre elles
Classification des LAL
La classification morphologique FAB est sans pertinence.
On utilise une classification immunologique en LAL de type B (> 85 % des cas) ou T (10-15 % des cas) -> par immunophénotypage
En fonction de l’expression ou de l’absence de divers antigènes il existe plusieurs stades B et plusieurs stades T, définis dans la classification de l’OMS
Autres examens
- Bilan d’hémostase
- Bilan métabolique
- Ponction lombaire
(- Biopsie de moelle si myélofibrose)
Bila d’hémostase
Recherche de CIVD: souvent présente dans les LA hyperleucocytaires et promyélocytaires
- augmente le risque hémorragique lié à la thrombopénie, en particulier lors de la mise en route de la chimiothérapie
Bilan métabolique
- la prolifération tumorale s’accompagne parfois d’une lyse cellulaire, responsable de complications métaboliques telles qu’hyperuricémie, hyperkaliémie, hypocalcémie et hyperphosphorémie, aboutissant à une insuffisance rénale
- l’élévation des LDH est proportionnelle au syndrome de lyse
- l’ensemble de ces phénomènes est accru lors de la mise en route de la chimiothérapie
- une perturbation du bilan hépatique (cytolyse et/ou rétention) signe souvent des localisations spécifiques
Ponction lombaire
- recherche une localisation méningée
- permet une administration intrathécale de chimiothérapie
- systématique, même en l’absence de signes d’appel, dans les LAL, LA monoblastiques, et LA hyperleucocytaires
Indications biopsie de moelle
LA avec myélofibrose dans lesquelles l’aspiration médullaire est impossible
DD SMD et LAM
les syndromes myélodysplasiques se différencient des LAM par une blastose médullaire inférieure à 20 %
Formes cliniques LAM
- Leucémies aiguës promyélocytaires
- Leucémies aiguës monoblastiques
- LAM du sujet âgé (> 60 ans)
- LAM secondaires à une chimio-radiothérapie
Leucémies aiguës promyélocytaires
= LAM3 de la classification de FAB
Diagnostic de leucémie aiguë promyélocytaire
- en général pancytopénie avec peu de blastes dans le sang périphérique
- très fréquemment une CIVD
- caractérisée par une translocation t(15;17) impliquant le gène du récepteur alpha de l’acide rétinoïque entraînant la création d’une protéine de fusion limitant la différenciation cellulaire au stade de promyélocyte
Traitement spécifique leucémie aiguë promyélocytaire et pronostic
L’acide tout-transrétinoïque (ATRA) permet de retrouver une différenciation des cellules et d’entraîner des rémissions.
L’association de l’ATRA avec la chimiothérapie permet actuellement d’obtenir une survie sans rechute de 80 % à 5 ans.
Leucémies aiguës monoblastiques caractéristiques
- très fréquemment de formes hyperleucocytaires
- localisations extra-médullaires (méningées, cutanées, gingivales…) assez fréquentes
- le traitement comporte une prophylaxie méningée
LAM du sujet âgé (> 60 ans) caractéristiques
- fréquemment associées à des signes de myélodysplasie et à des anomalies caryotypiques complexes
- en général moins chimiosensibles
- la tolérance au traitement intensif décroît avec l’âge
LAM secondaires à une chimio-radiothérapie
formes avec souvent un caryotype complexe et un mauvais pronostic
Formes cliniques de LAL
- LAL à chromosome « Philadelphie »
- LAL de type Burkitt
LAL à chromosome « Philadelphie » caractéristiques
- LAL pré-B avec présence à l’analyse cytogénétique des blastes par la présence de la translocation t(9;22) et du gène chimérique correspondant BCR-ABL
- plus de 30 % des LAL de l’adulte (< 5 % des LAL de l’enfant)
- pronostic péjoratif
Traitement spécifique LAL à chromosome « Philadelphie »
association d’un inhibiteur de tyrosine-kinase à la chimiothérapie
LAL de type Burkitt
= LAL3 de la classification FAB
- localisation médullaire d’un lymphome de Burkitt
- associée souvent à un syndrome de lyse majeur
- son pronostic s’est amélioré grâce à des programmes de chimiothérapie spécifiques
Evolution sans traitement
la leucémie aiguë est mortelle en quelques semaines essentiellement par complications hémorragiques et/ou infectieuses
PeC patients > 75 ans
- on ne peut envisager de chimiothérapie du fait de la toxicité
- traitement symptomatique: transfusions et traitement des complications infectieuses
Facteurs pronostics des LA traitées
- l’âge (mauvais pronostic surtout après 60 ans)
- l’existence ou non de comorbidités
- la leucocytose (mauvais pronostic si élevée, le seuil variant suivant les formes)
- la réponse au traitement initial (l’obtention d’une rémission complète est un facteur majeur)
- la cytogénétique
3 groupes pronostics LAM
- favorable: t(15;17), t(8;21), inv(16)
- intermédiaire dont les LAM avec caryotype normal
- défavorable: caryotypes complexes, anomalies des chromosomes 5 et 7
Pronostic selon cytogénétique de LAL
- l’hyperdiploïdie (> 50 chromosomes) a un bon pronostic
- l’hypodiploïdie (< 45 chromosomes) et la t(9;22) sont associées à un mauvais pronostic
base du traitement des LAM
anthracyclines et cytosine arabinoside
Traitements utilisés dans LAL
- spécifiques: la vincristine, l’asparaginase, le méthotrexate (intraveineux et/ou intrathécal) et les corticoïdes
- comme LAM: anthracycline et cytosine arabinoside
Indications radiothérapie
- irradiation prophylactique ou curative des localisations neuroméningées: LAL de l’adulte et leucémies aiguës monoblastiques
- irradiation corporelle totale utilisée en préparation aux greffes de CSH
Moyens thérapeutiques pouvant être utilisés
- chimiothérapie
+/- radiothérapie
greffe de CSH (allo au autogreffe)
thérapeutiques cibles
trois grandes phases de traitement
- induction
- consolidation
- entretien
Principes de la phase d’induction
- chimiothérapie intensive entraînant une aplasie d’au moins 2-3 semaines
- elle vise à obtenir un état de rémission c’est-à-dire une disparition de tous signes cliniques et biologiques détectables
définition rémission complète
- la moelle contient < de 5 % de cellules jeunes en cytologie et hémogramme normal
- correspond à une diminution suffisante de la masse tumorale au niveau cytologique mais pas à une élimination totale des cellules leucémiques (souvent encore détectable par des techniques sensibles, quand il existe une anomalie spécifique)
Principes de la phase de consolidation
- cherche à réduire encore le nombre de cellules leucémiques résiduelles
- traitements intensifs nécessitant de longs séjours à l’hôpital (chimiothérapie, autogreffe, allogreffe)
- chez l’adulte, hors formes de bon pronostic, on fait le plus souvent une allogreffe en première rémission
- chez l’enfant on attend une éventuelle rechute ou on réserve ce traitement à des cas de très mauvais pronostic
Principes de la phase d’entretien
Se fait essentiellement dans les LAL et LA promyélocytaires, sur une période d’environ deux ans
Pronostic LAL de l’enfant
plus de 90 % de rémission complète, et plus de 70 % de guérison
Pronostic LAL de l’adulte
Le taux de rémission complète chez l’adulte jeune est de 80 %, mais les rechutes sont fréquentes avec seulement 20 à 30 % de rémissions persistantes (50 % si on peut faire une allogreffe).
Pronostic LAM
en moyenne 70 % de rémissions complètes (80 % avant 60 ans, 50 % au delà) et 30 à 40 % de rémissions prolongées (50 % si allogreffe, moins de 25 % après 60 ans)
Survenue de rechutes
- le plus souvent dans les deux premières années de rémission
- le taux de nouvelle rémission est plus faible et la durée plus courte que dans la première poussée, sauf en cas d’utilisation de modalités thérapeutiques différentes (par exemple greffe si non utilisée initialement)
