antithrombotiques Flashcards
deux classes
- héparine et apparentés
- antivitamine K
tous 2 des anticoagulants
nouvelles molécules
inhibiteurs réversibles directs de la thrombine et du Xa
- rivaroxaban (Xarelto®) et dabigatran (Pradaxa®)
- AMM pour le traitement préventif des TVP au décours d’intervention pour pose de prothèse totale de hanche et de genou
héparines
polysaccharides sulfatés de taille variable qui exercent leur activité anticoagulante de façon indirecte en se liant à l’antithrombine (AT) par l’intermédiaire d’une séquence spécifique pentasaccharidique
Physio fonctionnement héparine
- liaison à l’antithrombine (AT) par l’intermédiaire d’une séquence spécifique pentasaccharidique
- induit un changement de conformation de l’AT
- accélère l’inactivation des enzymes de la coagulation par l’antithrombine
Longueur de chaîne de l’héparine
- longueur importante > 18 monosaccharides: la thrombine (IIa) et le FXa sont inactivés de façon équivalente (HNF) - longueur des chaînes plus courte: FXa principalement inactivé (HBPM)
formes thérapeutiques héparine
- héparines non fractionnées
- héparines de bas poids moléculaire
- fondaparinux
héparines non fractionnées
- origine porcine
- action anticoagulante par leur activité anti-Xa et anti-IIa
héparines de bas poids moléculaire
- obtenues par dépolymérisation chimique ou enzymatique des HNF
- plus homogènes en masse moléculaire
- constituées essentiellement de chaînes courtes
=> activité anti-Xa prédominante
fondaparinux
Arixtra®
- pentasaccharide obtenu par synthèse
- activité exclusivement anti-Xa
Voies d’administration héparines
HNF SC ou IV
HBPM SC
Fondaparinux SC
Biodisponibilités héparines
HNF 30%
HBPM 90%
Fondaparinux 100%
Éliminations héparines
HNF cellules épithéliales et rénales
HBPM rénale
Fondaparinux rénale
Demi-vies héparines
HNF 1,5h
HBPM 4h
Fondaparinux 20h
Surveillance de l’efficacité biologique du traitement par HNF
- grande variabilité de réponse individuelle aux HNF
- surveillance quotidiennement par le TCA (cible 2-3N) ou la mesure de l’héparinémie (activité anti-Xa, cible: 0,2 à 0,7 UI/ml)
- mesure au minimum 4 heures après l’instauration du traitement ou le changement de dose
- à la moitié du temps qui sépare deux injections en cas de traitement par voie SC
Surveillance de l’efficacité biologique du traitement par HBPM
- faible variabilité interindividuelle
- surveillance indiquée seulement si:
- poids extrême (obèse ou < 50 kg)
- insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min)
- risque hémorragique ou survenue d’une manifestation hémorragique
- dosage 4 heures après la troisième injection si HBPM est administrée deux fois par jour
- dosage au moins 6 heures après la deuxième injection si l’HBPM est administrée une fois par jour
Surveillance de la numération plaquettaire sous héparine
- indispensable
- sauf en cas de traitement préventif par HBPM dans un contexte médical ou lors d’une grossesse
- afin de dépister une thrombopénie induite par l’héparine
- une num avant le traitement (taux de base), puis 2x/ semaine pendant les 3 premières semaines et 1x/ semaine si le traitement est prolongé
thrombopénie induite par l’héparine
- complication thromboembolique rare: 0,5 à 1 %
- grave nécessitant l’arrêt immédiat de l’héparine ou de l’HBPM et le relais par un autre anticoagulant à action rapide tel que le danaparoïde de sodium (Orgaran®)
Surveillance biologique du fondaparinux
Le fondaparinux ne nécessite aucune surveillance de son efficacité ni de la numération plaquettaire
Contre-indications pour HNF, HBPM et fondaparinux
- Saignement évolutif cliniquement actif
- Endocardite aiguë bactérienne
- Hypersensibilité à l’un des composants
Contre-indications pour HNF et HBPM
- Antécédent de thrombopénie induite par l’HNF ou les HBPM
- Hémorragie intracérébrale
- Anesthésie péridurale ou rachianesthésie lors d’un traitement curatif
Contre-indications spécifiques aux HBPM
Clairance de la créatinine < 30 ml/min (IR sévère)
Contre-indications spécifiques au fondaparinux
- Insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine < 30ml/min
- Très grande prudence en cas de clairance de la créatinine < 50 ml/min
Traitement préventif des TVP en milieu médical
- on peut utiliser l’HNF, les HBPM ou le fondaparinux mais préférer HBPM et fondaparinux
- HBPM: enoxaparine (Lovenox®) et dalteparine (Fragmine®)
- prescription pour 7-14 jours
- association à prophylaxie par compression veineuse élastique
- si CI à l’HBPM et au fondaparinux: héparine calcique (Calciparine®) SC 5000 UI / 12h
- pas de surveillance obligatoire sauf si HNF
Traitement préventif des TVP en milieu chirurgical: risque modéré
- HBPM SC 1/jour 2000–3000 UI anti-Xa
- en débutant 2 heures avant l’intervention
- durée totale de 8 à 10 jours(ant que dure le risque thrombogène)
- les dosages diffèrent selon les HBPM
- enoxaparine 2000 UI/j (Lovenox® 20mg)
- daltéparine 2500 UI/j (Fragmine® 2500)
- tinzaparine 2500 UI/j (Innohep® 2500)
- nadroparine 2850 UI/j (Fraxiparine® 0,3 ml)
Traitement préventif des TVP en milieu chirurgical: risque élevé
- chirurgie du genou ou de la hanche
- HBPM SC 4000–5000 UI/j
- enoxaparine en chirurgie orthopédique SC 1/jour 4000 UI anti-Xa/0,4 ml par jour en débutant 12 heures avant l’intervention pour une durée totale de 8 à 10 jours
- dans certains cas (chirurgie de la hanche), traitement prolongé jusqu’à 5 à 6 semaines
Traitement préventif des TVP en milieu chirurgical: fondaparinux
- peut être utilisé en post-chirurgie abdominale et orthopédique: 2,5 mg/j débuté 6 heures après l’intervention en l’absence de saignement actif
- poursuivi 5 à 6 semaines en cas de chirurgie de la hanche
rivaroxaban (Xarelto®)
- inhibiteur direct et sélectif du FXa obtenu par synthèse chimique
- voie orale
- concentrations maximales (Cmax) 2 à 4 heures après la prise
- élimination mixte: deux tiers sont dégradés et éliminés par voies rénale et fécale, un tiers subit une excrétion rénale directe sous forme active
CI rivaroxaban (Xarelto®)
insuffisant rénal ou hépatique sévère, attention aux interférences médicamenteuses
Prescription rivaroxaban en prophylaxie
- 1 cp de 10 mg/j
- pour la prévention de la thrombose veineuse en chirurgie majeure de la hanche et du genou
- sans adaptation de posologie en fonction de l’âge, du sexe ou du poids
- pas de surveillance biologique
dabigatran étexilate (Pradaxa®)
- composé de synthèse
- prodrogue inactive
- après administration orale, est absorbée et transformée en dabigatran, inhibiteur direct et puissant de la thrombine, qu’elle soit libre ou liée à la fibrine
- pic plasmatique entre 2 et 6 heures après l’administration
- demi-vie = 8 heures
- 80 % d’élimination rénale
CI / précautions dabigatran étexilate (Pradaxa®)
- insuffisance rénale sévère ou d’insuffisance hépatique
- adaptation de dose (150 mg/j) en cas d’insuffisance rénale modérée
- attention aux interférences médicamenteuses
Prescription dabigatran étexilate en prévention
- 2×110 mg/j en 1 prise per os
- prévention du risque thromboembolique veineux dans la chirurgie orthopédique (prothèse totale de hanche ou de genou)
- pas de surveillance biologique
Traitement par HNF d’une thrombose constituée: indications
- insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min)
- patients instables ou susceptibles de bénéficier d’une intervention nécessitant un arrêt temporaire du traitement anticoagulant
Prescription traitement par HNF d’une thrombose consistuée
- IV continue ou SC
- dose administrée est de 400–800 UI/kg/24 h
- commencer 500 UI/kg/24 h, à ajuster selon les résultats du TCA ou de l’héparinémie
- si voie IV continue: bolus IV de 50 à 70 UI/kg avant de débuter la perfusion pour atteindre plus rapidement le niveau d’anticoagulation optimal
Surveillance traitement par HNF d’une thrombose consistuée
- TCA 4 à 6 heures après le début de la perfusion ou à mi-chemin entre deux injections sous-cutanées, ou héparinémie
- cibles TCA 2-3 N ou héparinémie 0,3-0,7 UI/mL
- TCA ou héparinémie tous les jours
- surveiller la numération des plaquettes 2x/semaine pendant 21 jours puis 1x/semaine si le traitement est prolongé
Traitement par HBPM d’une thrombose constituée: 2 schémas thérapeutiques
en une ou deux injections sous-cutanées par jour suivant les héparines utilisées
- 160 à 175 UI/kg par injection en 1 injection
- 80-100 UI/kg par injection en 2 injections
Traitement par HBPM d’une thrombose constituée: surveillance de l’efficacité
- évaluation de l’effet anticoagulant/antithrombotique par l’héparinémie mesurée 3 à 5 heures après l’injection
- indiqué pour les sujets âgés, les insuffisants rénaux modérés, les enfants, les femmes enceintes ou en cas de risque hémorragique particulier
- héparinémies cibles varient pour chaque HBPM
Traitement par HBPM d’une thrombose constituée: surveillance biologique
numération des plaquettes 2x/semaine pendant 21 jours puis une fois par semaine si le traitement est prolongé
Traitement par fondaparinux d’une thrombose constituée
- 7,5 mg/j
- en sous-cutané
- poids < 50 kg: 5 mg/j
- poids > 100 kg: 10mg/j
Relais au traitement héparinique d’une thrombose constituée
Sauf contre-indication, les antivitamines K (AVK) sont introduites entre le 1er et le 3e jour après le début du traitement par l’héparine, de sorte que la durée totale d’héparinothérapie n’excède pas 8 à 10 jours (évitant ainsi la survenue de thrombopénie induite par l’héparine)
- contrôle à 2-3j pour vérifier l’absence d’hypersensibilité
- l’INR doit être dans la fourchette désirée sur deux contrôles consécutifs avant d’arrêter le traitement héparinique qui doit être, jusque-là, poursuivi à dose inchangée
Indications AVK
prévention primaire et secondaire de la TVP
prévention d’embolies systémiques
Difficultés d’utilisation AVK
- fenêtre thérapeutique est étroite
- grande variabilité de la réponse individuelle: facteurs génétiques et environnementaux
- nombreuses interférences médicamenteuses et alimentaires
- méthodes de contrôles biologiques difficiles à standardiser
Mécanisme d’action des AVK
- interfèrent avec le cycle de la vitamine K au niveau hépatique
- empêchent la transformation en formes biologiquement actives de 4 facteurs de la coagulation: facteurs II, VII, IX et X
- et de 2 inhibiteurs physiologiques: protéines C et S
- réduisant ainsi l’activité coagulante de ces protéines
Formes pharmaceutiques AVK
- dérivés de l’indanedione: fluindione (Previscan®)
* coumariniques: acénocoumarol (Sintrom®) et warfarine (Coumadine®)
Acénocoumarol
- coumarinique
- durée d’action courte
- Sintrom® (4mg) et Minisintrom® (1mg)
- demi-vie 8h
- délai d’action 18-24h
- posologie 4-8mg/j
Fluindione
- dérivé de l’indanedione
- durée d’action moyenne
- Previscan®
- demi-vie 30h
- délai d’action 24-48h
- dose 20mg
- posologie 20-40mg
Warfarine
- coumarinique
- durée d’action longue
- Coumadine®
- demi-vie 40h
- délai d’action 36h
- dose 2 ou 5 mg
- posologie 4-10mg/j
Pharmacocinétique et pharmacodynamie des AVK
- absorbés par voie digestive
- fortement liées à l’albumine (90 à 99 %) dans le plasma
- seule la forme libre est active et métabolisée par le foie
- élimination urinaire, sous forme de métabolites inactifs
- le délai d’action dépend de la demi-vie des facteurs inhibés et varie entre 6 heures (facteur VII et protéine C) et 2–3 jours (facteurs X et II)
- équilibre atteint au bout de 8 jours en moyenne
Surveillance biologique d’un traitement par AVK
sur l’INR = temps de Quick du malade/temps de quick du témoin
Valeurs des INR cibles selon les indications
INR cible 2-3:
- TVP, embolie pulmonaire
- Fibrillation auriculaire avec FdR thromboembolique
- Infarctus du myocarde compliqué d’un thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche sévère ou dyskinésie emboligène
Valvulopathie mitrale: 3-4,5
Prothèse valvulaire mécanique: varie entre 2,5 et 4,5 en fonction du type de valve et de sa position (mitrale ou aortique)
Interactions alimentaires AVK
Pour une même dose d’AVK, l’effet anticoagulant augmente si l’apport en vitamine K diminue:
- diète
- trouble du transit intestinal
Les légumes verts sont riches en vitamine K (salade, épinards, choux-fleur et brocolis). Il faut informer le malade pour qu’il ait un régime alimentaire équilibré et régulier, mais les restrictions (aliments interdits) sont inutiles.
Interactions médicamenteuses AVK
- traitement antibiotique oral: modification de la flore intestinale source de synthèse de vitamine K endogène
- inversement, certains médicaments diminuent l’effet des AVK (barbituriques)
- de nombreux médicaments potentialisent ou inhibent l’effet anticoagulant des AVK -> toute introduction d’un nouveau médicament doit conduire à un contrôle de l’INR 48 à 72 heures après
Génétique AVK
facteurs génétiques de résistance ou de sensibilité aux AVK
Principales contre-indications aux AVK
- Hypersensibilité connue au médicament ou à sa famille
- Insuffisance hépatique sévère
- Allaitement (indanédiones)
- Grossesse: risque tératogène entre 6 et 9 SA et risque hémorragique à partir de 36 SA (donc autorisé uniquement au 2e trimestre de grossesse si héparine impossible)
- indiscipline, manque de compréhension, certains handicaps mentaux compromettant la compréhension du traitement
Associations médicamenteuses interdites avec AVK
- Acide acétylsalicylique > 3 g/j
- Miconazole
- Millepertuis
- Phénylbutazone
Risque traitement par AVK
environ 0,5 à 1 % de décès par hémorragie et 3 % d’hémorragies graves pour 100 patients/années
Prescription traitement AVK
- commencer avec une dose de 20 mg de Previscan® (1 cp), de 5 mg de Coumadine® (1cp) et de 4 mg de Sintrom® (1cp) en une prise, le soir de préférence
- premier contrôle de l’INR à 2 à 3 jours, permettant surtout de dépister une hypersensibilité (si l’INR cible est déjà atteint)
- augmenter ou diminuer la dose par 25 % selon le médicament et vérifier l’INR 3 à 5 jours après chaque modification de dose
- prescription pour au moins 3 mois en cas de TVP et d’embolie pulmonaire
Surveillance traitement AVK
- pendant la recherche de la dose moyenne d’équilibre: INR tous les 3 jours
- INR tous les 15 jours puis au moins une fois par mois
