Leki Przeciwgrzybicze Teoria Flashcards
1
Q
Amfoterycyna B działanie
A
- Budowa: polienowy makrolid
- Jest antybiotykiem wytwarzanym przez Streptomyces nodosus
- Łączy sie z ergosterolem błon grzyba -> tworzy w nich pory-> powoduje wypływ jonów i białek z komórki
- Działanie grzybobójcze
2
Q
Amfoterycyna B spektrum działania
A
- > bd szerokie
1. Candida
2. Cryptococcus neoformans
3. Histoplasma capsulatum
4. Blastomyces dermatitidis
5. Coccidioides immitis
6. Aspergillus fumigatus
7. Mucor
3
Q
Amfoterycyna B oporność
A
A) pierwotna: Candida lusitaniae i Pseudallescheria boydii
B) mechanizmy wtórnej -> zmniejszenie zawartości ergosterolu w błonie lub zmiana ich struktury
4
Q
Amfoterycyna B formy podania
A
- Mie podaje sie samej bo praktycznie zupełnie nie rozpuszczalna w H2O
- W postaci koloidalnej mieszaniny z deoksycholanem sodu do wstrzyknięć dożylnych -> toksyczna
- W preparatach liposomalnych dożylnie lub miejscowo
5
Q
Liposomalne formy amfoterycyny B preparaty
A
- Sfery (AmBisome)
- Dyski lipidowe (Amphotec)
- Taśmy lipidowe (Abelcet)
6
Q
Liposomalne formy amfoterycyny B
A
- Lek przyłącza sie do lipidów nosnikowych z powinowactwem większym niz lipidy bł. kom ludzi ale mniejszym niz ergosterolu grzybów
- Preparat służy wiec jako rezerwuar leku uwalniając go jedynie w miejscu infekcji grzybiczej
- Niektóre zawierają tez lipazy aktywnie uwalniające lek
7
Q
Liposomalne formy amfoterycyny B zalety
A
- Mniejsza toksyczność natychmiastowa i lepsza skuteczność
- Mniejsza tox kontrowersyjna przy dyskach
- Mniejsza nefrotoksyczność
8
Q
Liposomalne formy amfoterycyny B wady
A
- 20-100razy droższe
- Użycie zarezerwowane tylko dla pacjentow którzy nie tolerują formy koloidalnej lub gdy jest ona u nich nieskuteczna
- Mała skuteczność preparatów liposomalnych w grzybicach CNS i dróg moczowych
9
Q
Amfoterycyna B zastosowanie dożylne
A
- Ciężkie zagrażające życiu grzybice układowe (głownie Candida i Aspergillus)
- Zwykle używana w początkowej fazie leczenia
- Potem zastępowana przez azole
10
Q
Amfoterycyna B zastosowanie miejscowe
A
- > rzadziej
1. Do worka spojówkowego w grzybiczym owrzodzeniu rogówki
2. Do stawu w grzybiczym zapaleniu stawu
3. Do pęcherza moczowego w kandydurii
4. Terapia leiszmaniozy
11
Q
Amfoterycyna B farmakokinetyka
A
- Nie wchłanialna z pp-> działa w jego swietle
- Db penetruje do większości tkanek, ale słabo do CNS
- > moze byc podawana do CSF - Nie łączy sie jej z azolami bo hamują syntezę ergosterolu
12
Q
Działania niepożądane Amfoterycyny mechanizmy
A
- Mechanizm: przyłączanie sie leku do lipidów bł. kom człowieka
- Liczne
- Podział:
A) natychmiastowe
B) powoli rozwijające sie
13
Q
Amfoterycyna B działania niepożądane natychmiastowe
A
- Gorączka
- Dreszcze
- Skurcze mięśniowe
- Nudności i wymioty
- Bóle głowy
- Spadek BP
14
Q
Amfoterycyna B działania niepożądane natychmiastowe uwagi kliniczne
A
- Prawie wszystkich pacjentow
- Objętość zmniejsza:
- wolniejsze podawanie leki
- Zredukowanie jego dawki
- Podanie wcześniejsze paracetamolu, antagonistów H1, Glikokortykosteroidow
- Czasem zaleca sie podanie dawki testowej (1mg domięśniowo) -> w celu oszacowania ciężkości reakcji
15
Q
Amfoterycyna B działania niepożądane
A
- Nefrotoksyczność
- Hepatotoksyczność
- Niedokrwistość (bo spadek EPO przez uszkodzenie nerek)
- Objawy ZOMR przy podaniu do CSF
16
Q
Amfoterycyna B działania niepożądane - nefrotoksycznosc
A
- U prawie wszystkich pacjentow
- Częściowo odwracalna
- Objawia się kwasicą cewkowa z masywną utrata Mg i K
- Można częściowo zapobiec stosując wlewy 0,9% NaCl tuż przed podaniemu lub po
17
Q
Flucytozyna działanie
A
- Syntetyczny analog pirymidyny
- Wychwytywana przez grzyba przy udziale permeazy cytozynowej
- Przekształcana do 5-fluorouracylu a następnie do
1) monofosforanu 5-fluorodeoksyurydyny (FdUMP) -> hamuje syntezę DNA i
2) trifosforanu 5-fluorourydyny (FUTP) -> hamuje powstanie RNA - Dziala bakteriostatyczne
- Komórki człowieka nie przekształcają Flucytozyny do aktywnych metabolitów
18
Q
Flucytozyna spektrum działania
A
-> węższy niz Amfoterycyny B
- Cryptococcus neoformans (głownie)
- Niektóre gatunki Candida
Rzadziej
- Aspergillus
- Grzyby wywołujące chromomicosis
19
Q
Flucytozyna oporność
A
- Częsta
- Polega na zmianach w metabolizmie leku do aktywnych pochodnych
- Rozwija się zwykle w monoterapii -> wiec z reguły Flucytozyna stosowana z Amfoterycyna B-> synergizm
20
Q
Flucytozyna zastosowanie
A
- Leczenie kryptokokowego ZOMR
2. Leczenie zapalenia wsierdzia przez Candida
21
Q
Flucytozyna działania niepożądane
A
- > zależą prawdopodobnie od powstawania Fluorouracylu
1. Uszkodzenie szpiku kostnego (niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość)
2. Zaburzenia z pp (nudności i wymioty, biegunka, enterocolitis)
3. Zmiany skórne (osutki i nekroliza naskórka)
4. Uszkodzenie wątroby -> zapobieganie przez monitorowanie stężenia leku we krwi
22
Q
Azole działanie
A
- Hamują enzymy cyt. P450 grzyba katalizujące syntezę ergosterolu (14-α-demetylazę lanosterolu (CYP51))
- Jest ona odpowiedzialna za przekształcanie lanosterolu w ergosterol
- O wiele słabiej łącza sie z ludzkimi enzymami cyt. P450
- Triazole sa bd wybiórcze w stosunku do grzybów niz imidazole-> stąd imidazole maja wiecej działań niepożądanych
23
Q
Azole spektrum działania
A
- > szerokie
1. Candida
2. Cryptococcus neoformans
3. Coccidioides immitis
4. Blastomyces
5. Histoplasma
6. Dermatofity
Dodatkowo tylko Itrakonazol, Worykonazol i Pozakonazol:
- Aspergillus
- Pseudallescheria boydii (pierwotnie oporna na Amfoterycyne B)
- Wykazują również słabe działanie przeciwbakteryjne -> wobec niektórych Gram+
24
Q
Azole oporność
A
- Wiele niepoznanych mechanizmów
2. Stopniowo narastający problem kliniczny
25
Azole farmakokinetyka
1. Sposób podania: ogólny i miejscowy
| 2. Mniej lub bardziej wpływają na cyt. P450 ludzki
26
Ketokonazol
1. Pierwszy azol wypierany przez nowsze
2. Silnie hamuje enzymy cyt. P450
3. Doustny a także miejscowy w szamponie przeciwłupieżowym (Nizoral)
27
Flukonazol
1. Najczęściej używany z azoli
2. Dostępny w postaci dożylnej i doustnej
3. Łatwo sie wchłania z pp
4. Dobrze penetruje do CNS
5. Lek z wyboru w grzybicach CNS
6. Ma nwlk wpływ na enzymy cyt. P450
28
Flukonazol spektrum działania
1. Candida albicans i parapsilosis
2. Słabo działa na Candida glabrata
3. Brak aktywności wobec Candida krusei, Aspergillus i Blastomyces
29
Azole tylko o działaniu miejscowym zastosowanie
1. Grzybice powierzchniowych wywołane przez Candida i dermatofity
2. Leczeniu łupieżu pstrego
3. Grzybica paznokci -> Efinalonazol miejscowo (10% rr, nowy, pierwszy azol w tej chorobie)
30
Azole tylko o działaniu miejscowym formy
1. Kremy
2. Maści
3. Płyny do użytku zewnętrznego
4. Globulki dopochwowe
31
Itrakonazol
1. Słabiej niz Flukonazol wchłania sie z pp
2. Słabo penetruje do CNS
3. Aktywność:
1) słabiej niz Flukonazol na Candida
2) aktywny wobec Aspergillus i Blastomyces
4. Silnie hamuje enzymy cyt. P450 i wchodzi w liczne interakcje
32
Itrakonazol
1. Formy podawania: doustna lub dożylna
| 2. Dożylny preparat zawiera cyklodekstryny, które mogą byc nefrotoksyczne
33
Worykonazol spektrum działania
1. Candida wrazliwe i oporne (C. krusei) na Flukonazol
2. Aspergillus
3. Scedosporium
4. Fusarium
34
Worykonazol farmakokinetyka
1. Formy: doustna lub dożylna
2. Db wchłanialny z pp
3. Db penetruje do CNS
4. Nie wydala sie z moczem -> nie moze byc użyty do leczenia grzybic dróg moczowych
5. Słabiej niz ketokonazol działa na cyt. P450, ale jednak hamuje CYP3A4, 2C19 i 2C9 -> możliwe liczne interakcje
35
Worykonazol swoiste działania niepożądane
1. Odwracalne zaburzenie widzenia -> 20-45% pacjentow występują zaburzenia widzenia barw, ostrości widzenia i jasności
2. Dożylny preparat zawiera cyklodekstryny, które mogą byc nefrotoksyczne
36
Pozakonazol spektrum działania
- > nowy lek o szerokim spektrum:
1. Candida (tez C. glabrata, krusei)
2. Aspergillus
3. Fusarium
4. Coccidioides immitis
5. Madurella
6. Fonsecaea pedrosoi
37
Pozakonazol zastosowanie
1. Leczenie grzybic inwazyjnych (doustnie)
| 2. Profilaktyka grzybic u pacjentów z neutropenia i po przeszczepie szpiku
38
Pozakonazol farmakokinetyka
1. Hamuje CYP3A4 -> nie stosować z lekami metabolizowanymi przez to i przedłużającymi odstęp QT (Chinidyna, Cyzaprydem, Halofantryna)
39
Isawukonazol spektrum działania
- > nowy lek o szerokim spektrum:
1. Większość Candida
2. Większość Aspergillus
3. Cryptococcus
4. Mukormykoza
40
Isawukonazol farmakokinetyka
1. dostępny w formie proleku -> Siarczanu Isawukonazolium
2. Do podawania dożylnego i doustnego
3. Db penetruje do CNS
4. Długi t1/2
5. Hamuje CYP3A4 i liczne interakcje
6. Dożylny preparat nie zawiera cyklodekstryn -> jest bezpieczny dla nerek
41
Działania niepożądane azoli
1. Łagodne dolegliwości zoladkowo-jelitowe
2. Zahamowanie cyt. P450-> blokowanie metabolizmu hormonów -> mogą wywoływać ginekomastie przez ↓ rozkładu estrogenów
-> liczne interakcje lekowe
3. ↑ aktywności aminotransferaz w surowicy
Rzadziej
4. Zapalenie wątroby
42
Echinokandyny działanie
1. Acylowane cykliczne peptydy
2. Hamują syntezę β(1-3)glukanu ściany grzyba
3. Ma właściwości grzybobójcze
43
Echinokandyny spektrum działania
1. Candida
2. Aspergillus
3. Brak aktywności wobec Cryptococcus neoformans
44
Echinokandyny zastosowanie
1. Inwazyjna Candida oporna na Flukonazol
| 2. Aspergillus oporny na inne leki
45
Echinokandyny farmakokinetyka
1. Podanie: pozajelitowe
2. Dystrybucja: słaba do CNS
3. Nie wydalają sie z moczem-> nie nadają sie do leczenia infekcji dróg moczowych
4. Nie wymagają korekcji dawki w niewydolności nerek
46
Echinokandyny działania niepożądane
- > rzadko
1. Zaczerwienienie skory
2. Dolegliwości z pp słabo nasilone
3. Degranulacja mastocytow przy infuzji Anidulafunginy -> skutkuje (świąd skóry, pokrzywka, rzadko skurcz oskrzeli)
47
Echinokandyny interakcje lekowe
1. Uszkodzenie wątroby przy skojarzeniu Kaspofunginy i Cyklosporyny
2. Mikafungina hamuje metabolizm:
1) Nifedypiny
2) Cyklosporyny
3) Syrolimusu
48
Inhibitory epoksydazy skwalenowej działanie
1. Hamują epoksydaze skwalenowa -> przekształcająca skwalen w lanosterol
2. Hamuje syntezę ergosterolu o krok wcześniej niz azole
3. Powodują nagromadzenie toksycznego skwalenu
4. Ma grzybobójcze właściwości
49
Inhibitory epoksydazy skwalenowej spektrum działania
1. Szeroki zakres działania in vitro
| 2. Ale stosuje sie tylko do leczenia grzybic skóry i paznokci
50
Inhibitory epoksydazy skwalenowej zastosowanie
1. Terbinafina jest podawana doustnie w grzybicy paznokci przez 3 miesiące
2. Naftyfina i Butenafina są podawane jedynie miejscowo w postaci żelów i lakieru do paznokci
3. Naftyfina jest całkowicie metabolizowana podczas pierwszego przejścia przez wątrobę
51
Działania niepożądane Terbinafiny
- > nie wypływa na cyt. P450
1. Bóle głowy
2. Zaburzenia smaku
3. Łagodne dolegliwości z pp
52
Tolnaftat
1. Działanie i zastosowanie podobne do Naftyfiny
53
Gryzeofulwina działanie
1. Wytwarzana przez Penicillum
2. Niejasny mechanizm działania
3. Prawdopodobnie zaburza funkcje mikrotubul i czynność wrzeciona mitotycznego
4. Właściwości grzybostatyczne
54
Gryzeofulwina zastosowanie
1. Miejscowo w leczeniu grzybicy skory -> dermatofity (Trichophyton, Epidermophyton, Mikrosporon)
2. Wypierana obecnie przez Itrakonazol lub Terbinafinę
55
Gryzeofulwina farmakokinetyka
1. Doustna w formie mikrokrystalicznej -> pokarm bogaty w tłuszcz silnie nasila jej wchłanianie z pp
2. Praktycznie nierozpuszczalna w wodzie
3. Po wchłonięciu kumuluje sie w naskórku (łączy sie z keratyną) i zapobiega zakażeniu nowych warstw naskórka
4. Z tego powodu musi byc używana 2-6 tyg (aby zdążył powstać zupełnie nowy naskórek)
5. Stosowana w grzybicy paznokci -> stosowanie leku przez cały czas odrastania (miesiące)
56
Gryzeofulwina działania niepożądane
1. Reakcje alergiczne (częste, o typie choroby posurowiczej)
2. Uszkodzenie wątroby
3. Zaburzenia z pp
4. Objawy z CNS
5. Fotosensytyzacja
6. Silny induktor enzymów wątrobowych
7. Teratogenna
57
Nystatyna działanie
1. Antybiotyk przeciwgrzybiczy o budowie polienowych makrolidów
2. Mechanizm działania podobny do Amfoterycyny B
3. Grzybobójczy
58
Nystatyna spektrum działania
1. Candida
2. Aspergillus
3. Cephalosporium
4. Fusarium
5. Średniego stopnia aktywność wobec pierwotniaków -> Trichomonas vaginalis, Gardia lamblia
59
Nystatyna zastosowanie
1. Miejscowo w grzybicach Candida -> na skóre, błony śluzowe, dopochwowo
2. Grzybice pp -> doustne
3. Nie wchłaniają sie z pp -> zbyt toksyczne do podania pozajelitowego
60
Natamycyna
1. Działanie, spektrum działania i zastosowanie jak Nystatyna
2. Działania niepożądane też jak Nystatyna ale bez reakcji alergicznych
61
Nystatyna działania niepożądane
- > rzadko
1. Nieswoiste-> miejscowe zaczerwienienie skory, świąd
2. Doustnie -> nudności lub wymioty, reakcje alergiczne
3. Bardzo rzadko zespół Stevensa-Johnsona
62
Cyklopiroks działanie
1. Niejasny mechanizm działania
2. Hamuje transport leucyny do grzyba
3. Nasila tworzenie wolnych rodników i uszkadza błony komórkowe
4. W nwlk stopniu blokuje wytwarzanie prostanoidów -> słabe działanie przeciwzapalne
5. Słabe działanie przeciwbakteryjne (gram + i -, Mycoplasmy)
63
Cyklopiroks zastosowanie
- > tylko miejscowo
1. Grzybica skory i paznokci -> w formie maści, kremu, szamponu, lakieru do paznokci
2. Kandydoza narządów moczowo-płciowych -> globulki dopochwowe
64
Cyklopiroks działania niepożądane
1. Nie wykazuje poważniejszych
| 2. Niekiedy miejscowe -> świąd, podrażnienie skóry
65
Tawaborol
1. Inhibitor grzybiczej syntetazy leucylo-tRNA -> hamuje syntezę białek
2. Zastosowanie -> grzybica paznokci -> miejscowo, 5% rr
66
Tawaborol działania niepożądane
1. Nie wykazuje poważniejszych
| 2. Niekiedy miejscowe -> świąd, podrażnienie skory
