Hoorcollege 25: PID; nieuwe genen en therapie Flashcards
Belang genetische diagnostiek bij IEI (!)
- Stelt de diagnose
- Kan dus behandeling en prognose bepalen
- Kan risico op niet-immunologische comorbiditeiten aangeven
Kennis over behandelingen o.b.v. onderliggende genetische defecten
JAK remmers:
- Ligand bindt
- JAK wordt gefosforyleerd
- STAT1 kan binden aan JAK
- STAT1 wordt gefosforyleerd en kan nu richting celkern bewegen om daar de transcriptie te starten
Tekenen van PID
- Recurrent pneumonia
- > 4 bacteriële infecties per jaar
- Bronchiëstasieën
- Therapie resistente astma
- Infecties op ongebruikelijke plekken
- Ongebruikelijke pathogenen (opportunistisch)
- Too severe, too long
- FA
- Consanguinity
Opsommingen symptomen PID
- Dysmorphic features
- IBD/Chronic diarrhea
- Growth delay/osteoporosis
- Endocrine disease
- Hepatosplenomegaly
- Malignancies
- Allergic conditions
- Auto-immune diseases
- Auto-inflammation/granulomas
IEI spectrum
- Afweerstoornis
- Auto-inflammatie
- Auto-immuniteit
- Allergie
- Non-immune organ disfunction (niet groeien, naders uitzien, autistisch zijn)
Belangrijk
Bekijk plaatje over warning signs
Leniolisib
- Verbetert lymfeproliferatie: milt wordt kleiner
- Normaliseert B-cell subsets
- Verbetert immunodeficiëntie
Hoe STAT3 inhibitie verhelpen?
Met anti-IL6 behandelen
Genafwijking in PGM3
- Doet glycosylering
- Echt probleem, want aan bijna alle eiwitten hangen suikers
- Suiker heeft ook een werking, bijna allemaal glycoproteïne
NBAS
- In ER van golgi
- Speelt een rol bij transporten
TNF Receptor-Associated Periodic Syndrome (TRAPS)
Niet goed gevouwen, ER van slag, gek doen, ontsteking (IL-1 maken)
Symptomen:
- Fever
- Rash
- Myalgia
- Conjunctivitis
- Artralgie
TNFRSF1A (= TNFR1)
- Upon binding with TNF, it activates NF-kB signalling and cell death pathways
- Heterozygous mutations lead to TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS):
- A wildtype TNFR1 is necessary to potentiate inflammation in TRAPS
Pathophysiology:
- Accumulation of mutated TNRF1 proteins > ER stress > increased ROS production and autophagy
- Hyperresponsive to TLR activation > increased levels of cytokines
- Overexpression of IL-1β signalling molecules > anti-IL-1β treatment
- Reduced TNFR1 shedding
- Changes in T cell repertoire (reduced Treg and higher memory T cells)
Gardner-diamond syndrome
- Rare disorder with unexplaned painful bruising during/after tiimes of stress
- Association with psyhiatric condition
- Uncleaur pathiphysiology: autisensitization to patients own blood (mainly to phosphoglyceride)?
Stoot, bloed in huid, vormt theem, immuunsysteem reageert
Essentie college
- We hebben immuundisregulatie syndromen
- Verschillende componenten
- Ze kunnen samen voorkomen
- Genetische analyse brengt je tot diagnose en geeft je aanwijzing waar je moet ingrijpen met medicijn
ROSAH syndrome
- Retinal dystrophy
- Optic nerve edema
- Spleonmegaly
- Anhidrosis
- Migraine headache
Take home
- PIDs have immunological and non-immunological comorbidities
- Genetic analysis helps to establish a diagnosis, choice of specific therapy and may explain also certain non-immunological comorbidities
- However, the field of PIDs/immune dysregulation needs much more exploration
- Multipathology in PID patients support a multidisciplinary approach
- Autoimmunity and autoinflammatory components may occur in “common diseases”
- Allergies are frequent comorbidities in PIDs
Auto-immune diseases
- Immunological reactions-> auto-antibodies and auto-reactive T-cells to body’s own components
- Auto immune disease-> leading to structural or functional damage to organs
STATs
- Signal transducer and activator of transcription
- Structure, what are they and where did they come from
Auto-inflammatory syndrome
- Diseases involving abnormal innate immune responses without the involvement of autoantibodies or autoreactive T-cells
- Diseases that depend on auto-reactive B-or T-cells are classified as autoimmune
Low Ig
- H. influenzae
- S.pneumoniae
- Enterovirus
- Giardia lamblia
Low phagocytes
- S. Aureus
- K. pneumoniae
- Candida
- Aspergillus
Low complement C3, C2, C6-9
- H. influenzae
- S. pneumoniae
- N. meningitidis
Low T-lymphocytes -> intracellular bacteria
- Mycobacteria
- Salmonellosis
- Candida
- Aspergillus
- Cryptococcus
- Pneumocystis
Antibody defects
Recurrent respiratory and ENT infections
T-cel dysfunction
- Opportunistic infections
- Malaise
- Failure to thrive
Granulocyte disorders
- Recurrent infections of skin
- Mucal membranes
- Organs
- Skeletons
Striking voorbeelden
- Autisme komt in 1500 genen voor. als er iets mis is met je genen, kan autisme makkelijker naar boven komen
- PI3K kinase werkt niet pathway werkt niet increase in glycolyse uitputting van je T-cellen en deze zijn nodig om virussen te doden. Als T-cellen oud en uitgeput zijn, werken ze niet meer goed recurrent infections
- Leniolisib inhibeert PI3K (wat te hard werkt) T-cellen verouderen minder snel: de klachten van autisme werden ook minder mogelijk werkt dit medicijn dan ook voor psychiatrishe stoornissen
Nadeel van JAK remmers is dat het een grotere vatbaarheid geeft voor virale infecties
- Trombose
- Anemie
- GI perforation
- Terugkomende schimmelinfecties
