Farmacologische beïnvloeding van het respiratie apparaat

Question 1

Waarop is de farmacologische interventie van bronchoconstrictie veelal gericht?

Answer 1

Op de beïnvloeding van het autonome zenuwstelsel. Daarom bestaat het ook uit de toepassing van parasympatolytica (AChM-antagonisten) of sympaticomimetica (β2-adrenoceptor agonisten)

Question 2

Wat is het effect van parasympaticolytica (AChM-receptor antagonisten)?

Answer 2

Door middel van AChM-receptor antagonisten kan de endogene activiteit van acetylcholine op deze receptoren afgeremd worden, met als gevolg dat de gladde spiercel contractie direct en zeer effectief opgeheven kan worden.

Question 3

Wat is het nadeel van parasympaticolytica?

Answer 3

Het grote nadeel is dat AChM-receptor antagonisten een brede range aan nevenwerkingen hebben, doordat muscarine receptoren wijdverbreid voorkomen in het perifere zenuwstelsel.
Daarom zullen AChM-receptor antagonisten een algeheel parasympaticolytisch effect geven, al zijn ze nog zo specifiek werkzaam op de AChM- receptor (of zelfs een subtype hiervan)

Question 4

Wat zijn bijwerkingen van parasympaticolytica?

Answer 4

Belangrijke mogelijke bijwerkingen zijn o.a. verminderde motiliteit van het maagdarmkanaal en tachycardie. Desalniettemin zijn er (acute) situaties waarin de potentie van deze farmaca opweegt tegen de nevenwerkingen.

Question 5

Wanneer wordt atropine toegepast?

Answer 5

Atropine is een AChM-receptor antagonist die systemisch wordt toegepast in acute situaties met heftige benauwdheid ten gevolge van bronchoconstrictie.

Question 6

Voor wat voor bijwerkingen kan atropine zorgen?

Answer 6

Atropine is een tertiair amine, dat vanwege deze structuureigenschappen de bloed-hersen-barrière passeert en dus eventueel ook voor centrale bijwerkingen kan zorgen (in tegenstelling tot bijvoorbeeld quaternaire amines).

Question 7

Op wat voor manieren kan atropine worden toegediend?

Answer 7

Atropine wordt vanwege zijn structuur goed opgenomen uit het maagdarmkanaal en kent een goede weefseldistributie. Derhalve kan het op allerlei manieren worden toegediend (bij acute bronchoconstrictie zal dit vaak intraveneus zijn).

Question 8

Hoe wordt atropine gemetaboliseerd en geëxcreteerd?

Answer 8

Atropine wordt deels gemetaboliseerd in de lever (fase I-reactie naar atropine-n-oxide) en renaal geëxcreteerd (deels gemetaboliseerd en deels onveranderd).

Question 9

Waarom heeft ipratropium minder bijwerkingen dan atropine?

Answer 9

Ipratropium, een afgeleide van atropine, wordt per inhalatie toegediend (als aerosol). Het wordt vanwege zijn structuur (quaternair amine) nauwelijks geresorbeerd vanaf de plaats van toediening. Na toediening per inhalatie wordt op deze manier een sterk effect verkregen (hoge concentratie op de gewenste plaats) met nauwelijks systemische bijwerkingen.

Question 10

Waarvoor zorgt activatie van de β2-adrenoreceptoren?

Answer 10

De activatie van β2-adrenoceptoren in de luchtwegen zorgt voor een verhoging van intracellulair cyclisch AMP (via activatie van adenylyl cyclase), wat inactivatie van het myosin light chain kinase veroorzaakt en zodoende relaxatie van de spiercel (het zijn G-eiwit gekoppelde receptoren).

Question 11

Welke capaciteit hebben β2-adrenoceptor agonisten?

Answer 11

β2-adrenoceptor agonisten hebben allemaal in zekere mate ook de capaciteit om β1-adrenoceptor agonisten te activeren. Afhankelijk van stof en dosering kunnen er dus eventueel bijwerkingen via zowel β1- als β2-adrenoceptoren optreden

Question 12

Welke symptomen kunnen optreden bij hoge doseringen van β2-adrenoceptor agonisten (sympaticomimetica)?

Answer 12

Bij hoge doseringen kan derhalve tachycardie, excitatie en zweten (met name bij paarden) optreden

Question 13

Met name als ook het circulatie apparaat betrokken is, bijvoorbeeld in patiënten met (anafylactische) shock, kan het nuttig zijn om zowel α- als β-adrenoceptoren te activeren.
Waarom wordt bij patiënten met luchtwegproblemen over het algemeen de voorkeur gegeven aan selectieve(re) β2- adrenoceptor agonisten?

Answer 13

Omdat deze aanzienlijk minder bijwerkingen veroorzaken

Question 14

Wat is clenbuterol?

Answer 14

Clenbuterol is een vrij selectieve β2-adrenoceptor agonist (ratio β2/β1= 4/1), die in normale doseringen weinig (klinische) bijwerkingen geeft.

Question 15

Wat dient er te worden aangepast bij een combinatie therapie van β2- adrenoceptor agonisten met glucocorticosteroïden

Answer 15

De dosering van de β2-adrenoceptor agonisten dient verlaagd te worden (normaal gesproken gehalveerd), doordat glucocorticosteroïden een potentiërend effect hebben op β2-adrenoceptoren en de downregulatie en internalisering van deze receptoren afremmen

Question 16

Waarom wordt het gebruik van clenbuterol bij honden niet aangeraden?

Answer 16

De toepassing van clenbuterol bij honden wordt niet aanbevolen vanwege het grote risico van het optreden van hartspiernecrose (dit in tegenstelling tot bv. de β2-agonist terbutaline)

Question 17

Waarom is het gebruik van clenbuterol bij landbouwhuisdieren niet toegestaan?

Answer 17

Omdat clenbuterol in het verleden illegaal als groeibevorderaar bij kalveren is toegepast (in hoge doseringen lipolyse, glycogenolyse en relatief meer spieraanzet t.g.v. β2- en β3- adrenoceptor activatie).

Question 18

Welke farmaca die als β2-adrenoceptor agonisten werken zijn er die als toediening per inhalatie werken?

Answer 18

Salbutamol is een voorbeeld van een β2-adrenoceptor agonist die als aerosol wordt toegediend, met als doel een sterk effect in de luchtwegen en tegelijkertijd zo min mogelijk systemische bijwerkingen.

Question 19

Wat is het gevolg van langdurig gebruik van β2-adrenoceptor agonisten?

Answer 19

Bij langdurig gebruik zal downregulatie en receptor desensitisatie optreden bij de β2-adrenoceptoren. Om deze reden zal een langdurige therapie minder effectief worden en worden deze farmaca bij voorkeur kortdurend gegeven (en/of op effect).

Question 20

Hoe wordt theofylline toegediend?

Answer 20

Question 21

Hoe is de distributie van theofylline?

Answer 21

Over het algemeen goed, mede door een lage mate van plasma-eiwit binding. De bloed-hersen-barrière wordt hierbij gepasseerd.

Question 22

Hoe is de metabolisatie van theofylline?

Answer 22

Er is uitgebreide metabolisatie van theofylline in de lever door CYP450-enzymen (fase I reacties), er worden meerdere (actieve) metabolieten gevormd, waaronder 3-methylxanthine en caffeïne. Indien er meerdere medicijnen aan de patiënt worden toegediend, dient men rekening te houden met geneesmiddelinteracties op basis van interferentie met of competitie om CYP450- enzymen (bv. in geval van co-medicatie met cimetidine, barbituraten, fenytoine, fluoroquinolonen, ketoconazole e.a.).

Question 23

Hoe wordt theofylline uitgescheiden?

Answer 23

Theofylline en metabolieten worden uitgescheiden via de nieren (maar ca. 10% in onveranderde vorm).

Question 24

Waarom worden methylxanthines in Nederlands vrijwel niet toegepast?

Answer 24

Vanwege de beschikbaarheid van alternatieven die de voorkeur genieten wat betreft effectiviteit en veiligheid.

Question 25

Welke middelen zijn er om de afvoer van mucus te bevorderen, wanneer fysiologische mechanismen niet voldoende zijn?

Answer 25

• Mucolytica
• Verdampers
• Expectorantia

Question 26

Wat doen mucolytica?

Answer 26

Ze verlagen de viscositeit van het mucus door de afbraak van disulfide bruggen of mucopolysacchariden

Question 27

Hoe vermindert acetylcysteïne, een mucolytica, de viscositeit van het mucus?

Answer 27

Acetylcysteïne heeft een structuur met een vrije sulfhydryl-(SH-)groep en vermindert de viscositeit van mucus door de vorming van zwavelbruggen in glycoproteïnen tegen te gaan

Question 28

Hoe vermindert broomhexine, een mucolytica, de viscositeit van het mucus?

Answer 28

Broomhexine verbreekt de in het slijm aanwezige mucopolysaccharidevezels (verhoogde hydrolyse)

Question 29

Hoe kunnen mucolytica woren toegediend?

Answer 29

Ze worden veelal per os en soms parenteraal toegediend. Mucolytica kunnen ook per inhalatie worden toegediend (als aerosolen), maar zijn dan relatief irriterend voor de luchtwegen en kunnen bronchoconstrictie veroorzaken.

Question 30

Wat is een mogelijke toegevoegde waarde van mucolytica?

Answer 30

Een mogelijke toegevoegde waarde van mucolytica zou zijn dat bij gelijktijdige toediening van antibiotica (bv. bij bronchopneumonie) er een betere passage is van de antibiotica, zodat deze in een hogere concentratie de bacteriën bereiken (echter, dit is niet evidence based).

Question 31

Waarom wordt acetylcysteïne ook wel toegepast ter verhoging van de glutathion reserve?

Answer 31

Question 32

Wat is de functie van verdampers?

Answer 32

Ze verlagen de viscositeit van mucus door het toevoegen van water

Question 33

Wat is de functie van expectorantia?

Answer 33

Ze verlagen de viscositeit van mucus door vagale prikkeling

Question 34

Waar is het werkingsmechanisme van expectorantia op gebaseerd?

Answer 34

Het werkingsmechanisme is gebaseerd op een prikkeling van het maagslijmvlies (na orale toediening), waarna een vagale reflexboog verantwoordelijk is voor een verhoogde bronchosecretie. Het beoogde effect is een groter volume van een meer waterig secreet

Question 35

Wanneer is het gebruik van een hoestreflex onderdrukkend middel (anti-tussiva) geïndiceerd?

Answer 35

Question 36

Wat is het meest toegepaste anti-tussivum?

Answer 36

Codeïne

Question 37

Wat is het effect van codeïne?

Answer 37

Codeïne is een opioïd. Opioïden (of opiaten) worden in het algemeen (los van het respiratie apparaat) met name toegepast vanwege de zeer potente analgetische eigenschappen (zowel via perifere als centrale werking). Naast het remmen van pijnprikkels veroorzaken veel opioïden centraal een sedatief en anti-tussief effect (in het hoestcentrum), en tevens perifere neveneffecten (zoals het remmen van de motiliteit van het maagdarmkanaal).

Question 38

Waar zijn de hoofd- en bijwerkingen van opioïden van afhankelijk?

Answer 38

De hoofd- en bijwerkingen van verschillende stoffen binnen de groep van opioïden is sterk afhankelijk van de stof-specifieke farmacokinetiek en –dynamiek (bv. selectiviteit voor de verschillende receptor subtypen en de localisatie van deze receptoren)

Question 39

Wat zijn bijwerkingen van codeïne?

Answer 39

Naast eventuele centrale bijwerkingen (inclusief sedatie) en verslaving, is obstipatie de meest voorkomende bijwerking.

Question 40

Welke middelen kunnen worden ingezet voor het controleren van inflammatie en modulatie van het immuunsysteem?

Answer 40

• Glucocorticosteroïden
• NSAID’s
• Leukotrieen-receptor antagonisten
• Mast cell stabilizers en anti-histaminica

Question 41

Wat zijn de effecten van glucocorticosteroïden?

Answer 41

Glucocorticosteroïden geven vaak wel voldoende verbetering, onder andere door het uitgebreide effect op de arachidonzuur cascade, het remmen van de transcriptie van legio factoren verantwoordelijk voor ontsteking, het remmen van de afgifte van ontstekingsmediatoren door immuuncellen, en het remmen van de proliferatie en activiteit van immuuncellen (o.a. lymfocyten, macrofagen, granulocyten)

Question 42

Wat is prednisolon?

Answer 42

Prednisolon is een semisynthetische glucocorticosteroïd met een goede orale biologische beschikbaarheid in alle monogastrische dieren

Question 43

Wat zijn de bijwerkingen van prednisolon?

Answer 43

De bijwerkingen op de langere termijn zijn onder andere immunosuppressie (hier ook een deel van het beoogde effect, maar kan zorgen voor opportunistische infecties), vertraagde wondgenezing, stofwisselingsproblemen (inclusief hyperglycaemie en insulineresistentie; diabetes mellitus), maagdarm ulcera, elektrolyten dysbalans en osteoporose.

Question 44

Wat is het van prednisolon (of andere glucocorticosteroïden) op de bijnierschors?

Answer 44

Bij langdurig gebruik wordt de endogene productie van steroïden door de bijnierschors stilgelegd (negatieve feedback van toegediende glucocorticosteroïd op de ACTH productie centraal).
Daarom is het raadzaam om bij langdurige therapie de medicatie niet ineens te stoppen, maar rustig af te bouwen, zodat de bijnierschors zelf weer actief kan worden.

Question 45

Hoe kun je systemische bijwerkingen door glucocorticosteroïden deels omzeilen?

Answer 45

Door glucocorticosteroïden per inhalatie toe te dienen. Veterinair zijn reeds goede resultaten behaald met fluticason, een zeer potent, synthetisch glucocorticosteroïd, toegediend als aerosol in paarden en gezelschapsdieren (zowel klinisch als in wetenschappelijke studies).

Question 46

Wat moeten glucocorticosteroïden kunnen om effectief te zijn?

Answer 46

Om effectief te zijn, moeten glucocorticosteroïden membranen kunnen passeren en dus een zekere mate van lipofiliteit bezitten. Het aangrijpingspunt is namelijk een intracellulaire steroïd-receptor, die na activatie transcriptie processen in de nucleus beïnvloedt

Question 47

Wat is ciclesonide voor glucocorticosteroïd en wat is het voordeel ervan?

Answer 47

Ciclesonide is een pro-drug die lokaal in de luchtwegen wordt omgezet naar de actieve metaboliet des-ciclesonide. Naast bewezen effectief te zijn in het kader van de behandeling van equine astma, is een voordeel van ciclesonide dat het de endogene cortisolproductie niet significant beïnvloedt (in de geregistreerde dosering).

Question 48

Wanneer zijn glucocorticosteroïden gecontra-indiceerd?

Answer 48

Question 49

Wat is de functie van NSAID’s?

Answer 49

NSAIDs remmen met name cyclo-oxigenase (COX) en derhalve de synthese van prostaglandines

Question 50

Waarom worden NSAID’s zelden geïndiceerd om ontstekingsprocessen in de luchtwegen te remmen?

Answer 50

Omdat in de luchtwegen zelf zelden ontstekingsreacties voorkomen, waarbij prostaglandines een hoofdrol spelen

Question 51

Wanneer worden NSAID’s wel ingezet bij luchtwegpatiënten?

Answer 51

In gevallen waarbij het remmen van koorts een belangrijke therapiedoelstelling is

Question 52

Waarom worden NSAID’s terughoudend toegepast als er veel activiteit van LOX is?

Answer 52

In specifieke gevallen (bv. bronchopneumonie bij kalveren), waarbij bekend is dat er zeer veel activiteit is van lipoxigenase (LOX), worden NSAIDs terughoudend toegepast, omdat het remmen van het COX pad mogelijk kan leiden tot meer aanbod van substraat voor LOX en zodoende (nog) meer productie van leukotriënen.

Question 53

Wat zijn leukotriënen?

Answer 53

Leukotriënen zijn potente bronchoconstrictors en ontstekingsmediatoren

Question 54

Hoeveel nut hebben mast cell stabilizers en anti-histaminica?

Answer 54

Over het geheel genomen (veterinair gezien) is de rol van histamine bij overgevoeligheidsreacties in de luchtwegen beperkt. Als bij de individuele patiënt aanvullend onderzoek (bv. BAL cytologie) een aanzienlijke invloed van mastcellen en histamine (overgevoeligheidsreactie type I) aanduidt, zijn dergelijke farmaca eventueel wel van toegevoegde waarde.

Question 55

Wat doet cromoglicaat?

Answer 55

Mestcel stabilisatoren, waaronder cromoglicaat, voorkomen de afgifte van ontstekingsmediatoren (onder andere histamine) door mestcellen. Cromoglicaat wordt per inhalatie toegediend

Question 56

Hoe worden H1-receptor antagonisten toegepast (anti-histaminica)?

Answer 56

Anti-histaminica, meer specifiek H1-receptor antagonisten, worden met name systemisch toegepast (kan ook goed per os). Door passage van de bloed-hersen-barrière kunnen centrale bijwerkingen optreden (sedatie).
Er is geen wetenschappelijke literatuur beschikbaar over anti-histaminica in veterinaire luchtwegpatiënten (wel met betrekking tot bv. dermatologie en misselijkheid/braken, met name in gezelschapsdieren).

Question 57

Wat doen decongestiva?

Answer 57

Decongestiva zijn bedoeld als symptomatische therapie om zwelling van het slijmvlies weg te nemen en zodoende de luchtwegen vrij te maken. In de humane geneeskunde zijn dit veelgebruikte middelen (zelfmedicatie bij verkoudheid)

Question 58

Wat zijn veterinaire indicaties voor decongestiva?

Answer 58

Veterinaire indicaties hiervoor kunnen o.a. sinusitis, rhinitis en reversed sneezing zijn (naast het behandelen van onderliggende oorzaken). Tevens kan het nuttig zijn om na een anesthesie (lokale) decongestiva te gebruiken (tijdens de recovery na verwijderen van tracheotube) met het oog op zwelling van het neusslijmvlies door het langdurig plat liggen, met name bij paarden.

Question 59

Wat is de beoogde werking van decongestiva?

Answer 59

Decongestiva zijn veelal sympaticomimetica met als beoogde werking het activeren van α- adrenoceptoren (α1 en α2). Het gevolg van α-adrenoceptor activatie in het slijmvlies van de luchtwegen is vasoconstrictie, minder doorbloeding en minder uittreden van vocht, met als gevolg meer ruimte in de luchtwegen en minder exsudaatvorming

Question 60

Noem voorbeelden van decongestiva?

Answer 60

Voorbeelden van decongestiva zijn efedrine en pseudoefedrine (non-selectieve adrenoceptor agonisten) fenylefrine (α-adrenoceptor agonist ) en xylometazoline (lokale toepassing, α-adrenoceptor agonist).

Question 61

Pulmonaire arteriële hypertensie kan optreden bij verhoogde vaatweerstand in de longen. In gezelschapsdieren wordt dit bij verschillende respiratoire aandoeningen geconstateerd, maar bij welke aandoening komt het het meest voor?

Answer 61

Bij een hartworm infectie (irofilaria immitis)

Question 62

Wat wordt er, naast het behandelen van de primaire oorzaak, toegediend voor het verlagen van de pulmonaire hypertensie?

Answer 62

sildenafil, een remmer van fosfodiesterase V. Doordat fosfodiesterase V wordt geremd, is er minder degradatie van cyclisch GMP in de gladde spiercellen in de wand van de pulmonaire arteriën. De verhoogde levels van cyclisch GMP zorgen voor meer relaxatie van de arteriële gladde spiercellen.

Question 63

Wat is doxapram?

Answer 63

Doxapram is een analepticum (‘stimulerend middel’) dat zowel centraal het ademhalingscentrum stimuleert, als ook perifeer de gevoeligheid van chemoreceptoren vergroot (aan beide kanten in de glomus caroticum, arteria carotis)

Question 64

Wat is een veterinaire indicatie voor het gebruik van doxapram?

Answer 64

Een van de indicaties veterinair is het stimuleren van (het op gang komen van) de ademhaling bij pasgeborenen (maar het is daarbij geen vervanging voor intubatie en beademing). Doxapram kan intraveneus worden toegediend

Question 65

Hoe kun je exogeen surfactant gebruiken?

Answer 65

Als suppletie