Farmacología del metabolismo glucídico Flashcards
Dos tipos de diabetes:
DMI: deficiencia de hormona
DMII: resistencia a insulina
Cuándo utilizaremos insulina y cuándo AD orales:
Insulina: en DMI, a veces DMII y en diabetes gestacionales
AD orales: DMII cuando no funciona D+E
¿Cómo se pueden modificar las características cinéticas de la insulina en terapéutica?
Permutando los aa prolina (p28) y lisina (p29)
¿Cómo circula la insulina endógena?
Libre (no unida a prot.) en forma de monómero
¿Qué concentración tienen todos los preparados de insulina exógena?
100 UI/mL
Acciones de la insulina (3):
- Anabolizante: captación, utilización y almacenamiento de glucosa, aa y lípidos
- Inhibidora de procesos cat.: disminuye degradaciónde glucógeno, grasas y proteínas
- Otras: VD, AI, modula act. metaloproteinasa, disminuye sínt. trombina
=> disminuye aterogénesis-> rotura placa ->trombosis ⬇︎
Tipo de insulinas de acc. ultracorta, inicio acción, pico máx. y duración.
Lispro, Aspart y Glulisina: 10-15min; 30-60min;2-4h
Tipo de insulinas de acc. rápida, inicio acción, pico máx. y duración.
Regular; 30-60min; 2-4h;6-8h
Tipo de insulinas de acc. intermedia, inicio acción, pico máx. y duración.
NPH, Lenta, NPL; 1-4h;4-10h;12-24
Tipo de insulinas de acc. prolongada, inicio acción, pico máx. y duración.
Ultralenta, Glarnina, Detenir; 4-5h;NO;20-24h
Combinaciones frecuentes de insulinas:
Regular + NPH
Lispro + NPL
Indicaciones definitivas para el tto. con insulina:
DMI: de forma obligada
DMII: no AD orales, aumento de Hb glicosilada (HbA1c) o complicaciones agudas como cetoacidosis, coma hiperosmolar o DM por enfermedad pancreática.
Indicaciones transitorias para el tto. con insulina:
DM gestacional
DM2 por situaciones de estrés: enfermedad febril grave, int. q., traumatismo grave, tto. esteroideo…
EEAA por tto. con insulina (4):
- Hipoglucemia: + frecuente, sudor, hambre, irritabilidad, fatiga, cefalea, convulsiones, coma.
- Lipodistrofias:
- > Lipohipertrofia: prolif. local de tejido adiposo em sitio de inyección
- > Lipoatrofia: poco frecuente; por usar insulinas de origen animal y no purificadas. (por HS) - Retención hidrosalina: al inicio del tto. transitorio y reversible
- Reacciones inmunológicas:
- > manif. locales: raras; con insulinas semisintéticas
- > manif. sistémicas: insulinorresistenicia por IgG antiinsulina
Clasificación de los AD orales según su mecanismo de acción (4):
- Aumento de la secreción y liberación de insulina endógena: sulfonilureas, meglitinidas, incretina miméticos
- Aumento de la sensibilidad a insulina endógena: biguanidas, tiazolidindionas (pioglitazona)
- Reducción de la absorción digestiva de glucosa: fibras dietéticas e inhibidores de la alfa-glucosidasa intestinal (acarbosa y miglitol).
- Aumento de la eliminación renal de glucosa: inh. del cotr. Na/glucosa 2 (terminados en -gliflozina)
Generaciones de sulfonilureas (3):
1ª generación: Clorpropamida (no comercializada)
2ª gen.: Glibenclamida (gliburida), glicacida, glipicida, gliquidona (multiplican potencia de primera gen. x100)
3ªgen: Glimepirida (administración única diaria)
Mecanismo de acción de las sulfonilureas (2):
Insulinotrópico
- Bloquea canales K ATP dep. de células beta; se incrementa secr. basal de insulina (en hipergl.) -> se necesitan cél. beta que funcionen!)
- Aumento de captación y utilización periférica de insulina + disminuye el met. hepático de insulina.
Farmacocinética de las sulfonilureas (absorción, unión a prot., met, eliminación, en embarazo)
Buena absorción oral
Alta unión a proteínas plasmáticas (2ªg. se unen a lugares no iónicos -> menos interacciones)
Metabolismo hepático
Eliminación por riñón y bilis
CONTRAINDICADAS en el embarazo: atraviesan placenta y provocan hipoglucemia grave fetal.
A qué se deben los fracasos en el tto. con sulfonilureas:
- Fracaso primario: disfunción de cél. beta (10-15%)
2. Fracaso secundario (5-10%): por aumento de peso, interacciones…
Interacciones por incremento o disminución del efecto hipoglucemiante:
Incremento del efecto hipogl. : IR/IH;
fibratos, salicilatos, dicumarínicos
Anti H2, consumo agudo etanol; beta-bloq.
Disminución del efecto hipoglucemiante: Tiacidas, furosemida, fenitoína Corticoides, estrógenos, barbitúricos Consumo crónico de etanoll (ind. enzimático) Rifampicina
Mecanismo de acción de las meglitinidas (repaglinida y nateglinida)
Insulinotrópico:
Mismo mecanismo de acción que las sulfonilureas: bloqueo canales K ATP dependientes de cél. beta.
=> inicio de acción rápido y efecto de corta duración (1-2h)
Absorción, administración y metabolización de las meglitinidas.
VO
Administración 15 (repa.) o 10 (nate.) min antes de comidas ppales.
Metabolismo ppal. hepático por CYP3A4
EEAA de las meglitinidas:
Poco riesgo de hipogl.
Puede haber elevación de las transaminasas
Interacciones del tto. con meglitinidas:
Incremento del efecto (met. lento): imidazol, macrólidos y cliclosporina
Disminución del efecto (met. rápido): rifampicina, barbitúricos, CBZ, etanol crónico
Papel de las incretinas en la síntesis de insulina:
Alimento en intestino -> aumenta producción de incretinas-> se estimula el GIP (polipépt. inhibidor gástrico) y al GLP-1 (pépt. similar al glucagón tipo 1) -> recept. específicos en el páncreas -> aumenta prod. de insulina.
Tipos de incretina miméticos (2):
- Análogos del GLP-1: exenatida (-atida y -utida)
2. Inhibidores del DPP-IV: acabados en -gliptina
Mecanismo de acción de los inhibidores del DPP-IV:
Inhibiendo a la DPP-IV se bloquea la degradación de incretinas -> aumenta su acción -> estimulan páncreas -> aumenta prod. de insulina -> disminuye glucosa y glucagón (-> disminuye prod. hepática de glucosa)
¿Qué inhibidor de la DPP-IV es útil en IR?
Linagliptina
Los inhibidores de la DPP-IV se suelen utilizar en terapia múltiple junto con…
Insulina
Terapia triple con metformina y sulfonilurea
Aspectos positivos (peso, GLP1, isl. pancr.,vómitos, hipogl.) de los inhibidores de la DPP-IV con respecto a otros AD orales:
no modifican peso
aumentan niveles postpr. de GLP-1
favorecen prolif. y disminuyen apoptosis de isl. pancr.
no náuseas ni vómitos
bajo riesgo de hipoglucemia
=> NO hay estudios a largo plazo (dudas de progresión en DM2)
Mecanismo de acción de los agonistas de los recept. GLP-1:
Se unen a recept. del GLP-1 en la superficie del páncreas -> activan la producción de insulina.
Efectos (isl. pancr., glucagón, apetito, peso, hipogl., vómitos) de los análogos del GLP1:
favorecen prolif. y disminuyen apoptosis de isl. pancr. suprimen lib. de glucagón reducen mot. gástrica y apetito reducen peso bajo riesgo de hipogl. náuseas y vómitos en un 40%
¿Cuál es el agonista de los r. GLP1 mejor tolerado GI)?
Lixisenatida
…laxante…GI…
¿Cuál es el agonista de los r. GLP1 indicado también en obesidad?
Liraglutida
…lirá mal si sigue deglutiendo…
Todos los agonistas de los r. GLP1 son de una administración semanal, excepto…
Liraglutida (diario)
…lirá mal si sigue deglutiendo…
AD de primera elección en la DM2:
Biguanidas (la metformina) -> único demostrado que reduce la morbimortalidad CV en obesos.
Mecanismo de acción de la metformina:
Es extrapancreático
(reduce Gluconeogénesis hep y glucogenólisis
Potencia efectos insulina tejidos perif (adip, musc)
reduc. Absorción intestinal glucosa
Sensibiliza tejidos a insulina reduc. Resistencia a insulina
¿Por qué se considera a la metformina como un fármaco cardioprotector? (colesterol, peso, trombos, plaquetas, fibrina, tensión)
Reduce TG, LDL y sínt. de VLDL Reduce peso Reduce trombogén. (FVW) Reduce act. plaquetaria Aumenta fibrinólisis Prob. efecto antihipert.
Circulación y metabolización de la metformina
No se una a pp y no se metaboliza (excreción renal activa).
EEAA frecuentes de la metformina (3):
Distensión abdominal
Náuseas, vómitos, diarrea osmótica (iniciar con dosis bajas)
Disgeusia (gusto metálico)
=> acidosis láctica: butformina, fenformina
Interacciones con tto. de metformina(hipogl, etanol, dism. acción)
Hipoglucemia cuando se asocia con otros fcos.
Si se emplea con etanol -> riesgo de acidosis láctica
Fcos. que disminuyen su acción: tiacidas, anovulatorios y corticoides
Cuáles son los criterios del exclusión para el tto. con metformina:
- Antecedentes de ac. láctica
- IR
- Enf. hep.
- Alcoholismo (riesgo tox. hep)
- Inf. grave
- Enf. C o R grave
Mecanismo de acción de la pioglitazona (capt, transp. , resist. glucosa, gluconeog., tensión, met. lípidos)
Estimula captación perif. de glucosa Facilita tporte. de glucosa (adip, músc) Reduce resist. a glucosa Reduce gluconeogénesis hepática Hipotensora Reduce TG y ág. libres y auementa LDL y HDL
Absorción, unión a pp y metabolismo de pioglitazona.
VO buena
Mucha unión a pp -> interacciones
Met. por CYP3A4 -> interacciones
EEAA de pioglitazona (líquidos, peso, hígado, colesterol, ovulación, músculo)
Edema ligero y anemia por hemodilución Aumento de peso Aumento transaminasas Aumento colesterol total Ind. ovulación y met. de AC hormonales (!) Mialgias y aumento de CPK
Interacciones descritas en tto. con pioglitazina:
AC hormonales y pocas más “in vivo”
“in vitro” varias como ketoconazol…
Mecanismo de acción de los inhibidores de las alfa-gliosidasas:
Ascarbosa y miglitol
Mec. extrapancreático:
Impide (a nivel del borde en cepillo de la pared intestinal) que los disacáridos se transformen a monosacáridos y de esta manera sean absorbidos. Reduce hiperglucemia postprandial. No afectan a glucemia basal
Farmacocinética de la ascarbosa y el miglitol (absorción, metabolización y excreción)
Ascarbosa: No abs; degradado por bact. int. en luz int. Eliminación renal
Miglitol: Absorbe. No metabolizado. Eliminación renal. CONTRAINDICADO en lactancia (excreta con la leche)
EEAA de los inhibidores de las alfa-glucosilasas (GI, hígado)
Flatulencias, dolor abdominal
Aumento de transaminasas con altas dosis.
Interacciones en tto. con inh. de las alfa-glucosilasas (hipogl., GI, dism. de su efecto, dism. de efecto de otros fcos)
En asociación -> hipogl.
Potencian acción laxante
Antiácidos y colestiramina disminuyen su efecto.
Miglitol diminuye biodisp. de metformina y digoxina.
¿Qué realizar si tenemos una hipoglucemia en paciente tratado con acarbosa o miglitol?
No dar glucosa o HC por vía oral (no los absorbe), sí IV!
Mecanismo de acción de los inh. del cotr. de Na y glucosa 2 (SLGT2):
Mecanismo de acción a nivel renal. Independiente de secreción y acción de la insulina.
No reabs. glucosa tras filtrado glomerular. No se devuelve a la sangre. -> efecto glucosúrico ( +pérdida calórica y de peso)
Administración y biotransformación de los inh. del SLGT2:
1 administración/día
Metab. por glucoronil transf. (UGT1A9) en hígado y riñón.
EEAA del tto. con inh. del SLGT2 (3):
Cetoacidosis grave (!)
Hipoglucemia con SU o insulina
Aumento de inf. urinarias
Inhibidores del SLGT2; indicaciones:
Si dieta y deporte no son suficientes.
DM2: monoterapia (sin metformina no indicado)
DM2: con insulina y otros AD
Interacciones más importantes con los AD orales (3):
Beta-bloqueantes: inh. gluconeogénesis (no recup. hipoglucemia + no sensación hipogl.)
Alcohol: nh. gluconeogénesis (no recup. hipoglucemia) + alcohol crónico induce met. ADO)
Deriv. esteroideos (corticoides + AC orales): disminuyen acción ADO
¿Qué AD se pueden utilizar en IR severa?
Insulina, meglitinidas, pioglitazona y exlusivamente Linagliptina (inh. DPP4).
Elección de ADO en pacientes con DM2 Normopeso:
Monoterapia con: Metformina, Sulfonilureas, Meglitinidas, Glitazona, Inh. SGLT2
Elección de ADO en pacientes con DM2 Sobrepeso:
Monoterapia con: Metformina (Quizá Inh. SGLT2)
Elección de ADO en pacientes con monoterapia insuficeinte:
Asociación de ADO // ADO+insulina
Metformina + …
Inh. DPP4 + …
SU + Glitazonas
Elección de ADO en pacientes con glucemias postpandriales elevadas:
Inhibidores de DDP-4, Inhib. de glucosidasas, Meglitinidas, Inh. SGLT2
