Etudes thérapeutiques Flashcards
Les 10 commandements de Bergmann pour les essais thérapeutiques :
a lire
- Essai contrôlé : contrôle = placebo ou ttt de référence
- Etude randomisée : par ordinateur, assignation secrète respectée avec randomisation centralisée
- Etude en double (ou triple) aveugle
- Nombre de sujet nécessaire calculé a priori
- Population d’inclusion claire : critère d’inclusion - de non inclusion - d’exclusion préceis
- Critère principal d’évaluation unique - objectif et cliniquement pertinent
- Analyse en intention de traiter
- Analyse du critère principal en fin d’étude sur l’ensemble de la population incluse : gestion des données mmanquantes
- Différence statistiquement signinficative : p < alpha, IC ne comprenant pas 1 si ratio ou 0 si différence
- Différence cliniquement signifiante : taille de l’effet, indice de l’effet adapté.
2 obsessions clés d’une étude thérapeutique :
- EFFICACITÉ démontrée
- TOLÉRANCE : parafois implicite dans l’article, mais toujours penser à la traquer !!
Un essai contrôlé randomisé est toujours à viser thérepeutique ?
=> FAUX : Un essai contrôlé randomisé peut être à visée thérapeutique ou diagnostique !
=> Le principe est le même (camparaison de deux groupes) mais pasl e protocole.
3 types principaux de plan expérimental pour les essais thérapeutique :
- Plan en goupes parallèles ++ : cas le plus fréquent : patients randomisés en deux groupes ou plus puis suivis simultanément. Chaque groupe recoit l’un des traitement testés A ou B et les groupes sont comparé en fin d’essai.
- Plan en groupes croisés = cross-over : le patient est pris comme son propre témoi. Un groupe recoit le traitement A, puis le traitement B, et l’autre groupe recoit l e traitement B, puis le traitement A.
- Plan factoriel 2 x 2 : Quatre groupe de sujet sont consittués et deux traitements A et B sont testés. L’un des groupes sert de groupe témoin et recoit un placebo de A et un placebo de B. Un second groupe recoit A et un placebo de B. Un troisième recoit B et un placebo de A. Et le dernier recoit à la fois le traitement A et le traitement B.
=> Permet de tester l’efficacités des traitemment A et B par rapport au placebo mais aussi de tester l’intéraction entre les deux traitements (synergie ou antagonisme)
Définition de la période de lavement (= wash out) dans le plan expérimmental en groupe croisés :
= Période sans traitement entre les deux phasesd e traitement (au cross-over). Elle sert à éliminer l’effet rémanent de 1er traitement car sinon risque d’interférence (carry-over effect)
=> En pratique on recommande une durée ≥ 5 x la demi-vie du médivament.
Condition méthodologiques à la réalisation d’un cross-over : (9)
A lire
- Maladie étudiée chronique et stable (sinon patient non comparable à lui-même)
- Le critère de jugement doit pourvoir être mmesuré à plusieurs reprises chez le même patient (donc pas de mortalité)
- Effetd es traitements d’apparition rapide et réversibles à l’arrêt (pas irréversible), pas d’effet rémmanent ou d’effet rebond
- Peu de perdus de vue en premiere période
- La mesure répétée du critère de jugement doit etre d’épourvue d’effet d’apprentissage (sinon risque d’effet d’ordre)
- Absence d’effet période = effet modifié si traitement recu en 1er ou 2eme
- L’effet du 1er traitement ne doit plus intéragir avec le critère de jugement après la période de wash-out
- Le patient ne doit pas guérir après la 1ere période
- Le patient ne doit pas s’habituer à des effets secondaires.
2 avantages du plan extérimental en cross-over :
- Augmente la validité interne par gain de comparabilité des groupes car éliminer la variabilité inter-individuelle (le patient est son propre témoin)
- Gain de puissance : car chaque patient compte 2 fois donc 2 fois moins de patients à inclure !
Principe du plan expérimental séquentiel :
+ avantage
= Essai thérapeutique dont l’analuse est effectuée régulièrement tous les n sujets au fur et à mmesure de l’inclusion et de l’évaluation du critère de jugement.
=> Avantage : Meilleure maitrise des risques d’erreurs statistiques alpha et béta.
Définiton de période de run-in :
+ 2 objectifs
= phase de pré-inclusion pendant laquelel tous les patients prennent un placebo.
=> 2 objectifs :
- Repérer les patients “placebo-répondeurs” pour les exclure.
- Sélectionner les meilleurs observants pour diminuer les perdus de vue
Définition de la notion de dose test :
= évaluation avant la randomisation de la bonne tolérance du nouveau médicament, chez tous les patients, pas l’administration d’une dose-test.
=> Permet d’exclure les patients non tolérants avant la randomisation.
- Indication : technique à proposer lorsque le nouveau médicament est connu pour être mal tolété lors de son introduction, par une proportion significative de patients.
- 2 conditions :
- prendre en commpte les différents effets secondaires relevés lors de l’administration de la dose-test -
- Limiter les conclusions de l’étude aux patients qui ont toléré la dose-test.
Caractéristiques des différentes phases des essais thérapeutiques :
- Population
- Nombre
- Essai
- Objectifs
=> Tableau page 155 en bas
Définition de la phase IIA des essais thérapeutiques :
= phase prélimminaire = sreening avant pour but de déterminier, sur le nombre le plus restreint possible de sujets, si une drogue peut etre considérée comme inactive et donc non retenue pour les phases suivantes.
Objectif de la phase IIB des essais thérapeutiques :
A pour but d’estimer le taux de réponse avec la nouvelle drogue avec une précision d onnée ; cette étape est indispensable pour dispoer des éléments qui permettront le calcul du nombre de sujets nécessaires à inclure dans les essais de phase III.
=> Les essais de cette phase peuvent prendre la dorme d’essais comparatifs, le plus souvent en aveugle.
Contre-indication à la réalisation d’une phase I :
= Etude d’affection malignes (cancers et hémopathies) : les chimiothérapies utilisables ont le plus souvent un risque de favoriser un cancer secondaire et de donner une infertilité.
=> Il est donc exclu de les proposer en essai de phase I à des sujets sains.
Si on veut évaluer l’interet d’une mmilécule ayant deja l’AMM mais pour une autre indication, on doit reprendre les essais thérapeutiques en quelle phase ?
=> En phase II
Différences entre essai explicatif et essai pragmatique :
- Essai explicatif = etude thérapeutique qui vise à montrer l’effet d’un médicement sur un critère de jugement principal clinique ou physiologique dans des conditions optimales.
=> La population est homogène car très sélectionnée.
- Essai pragmatique = étude thérapeutique qui vise à évaluer l’interet du nouveau traitement pour la pratique dans des conditions, au plus près de la vraie vie (par une évaluation simultanée de son efficacité, ses effets indésirables, sa faisabilité, et parfois mpeme son cout dans les conditionsd e la vraie vie.
=> La population est plus hétérogène car moins sélectionnée
Objectif d’un essai de supériorité :
= démontrer que l’un des traitements est supérieur à l’autre
- traitement A meilleur que traitement B ?
Type d’analyse à réaliser pour un essai de supériorité :
= analyse en intentionde traiter = ITT
=> Diminue la probabilité de mettre en évidence une différence donc renforce la supériorité du traitement si le résultat est positif malgré cela.
3 hypothèses à évoquer si étude de supériorité néfative :
- Soit le traitement testé est bien meilleur mais manque de puissance pour le montrer
- Soit le traitement testé est “équivalent” au traitement contrôle
- Soit le traitemment testé est inférieur au traitement contrôle.
=> ATTENTION : un essai de supériorité non significatif interprété comme de l ‘équivalence n’est pas valable car il peut aussi être inférieur.
Objectifs des essais de non-inférioirté ou d’équivalence :
= démonter que la différence entre les deux traitements est négligeable
- traitement A est aussi bon que le traitement B
Interet des esssais de non-infériorité ou d’équivalence :
= n’a d’intéret que sil e traitement expérimental est avantageux autrement que par son efficacité :
- Soit mons cher
- Soit mieux toléré
- Soit meilleur galénique
- Soit moins de prises par jour
- Soit surveillance plus simple
- Soit médicament générique
=> Tout essai de non-infériorité ou d’équivalence soit être justifié a priori dans le protocole de l’étude.
Différence entre essai de non-infériorité et essai d’équivalence :
- Dans l’essai de non-infériorité lepmédicament peut être plus effiicace
- Mais NSN plus bas si étude d’équivalence.
A postériori on peut tier des conclusions de supériorité si étude de non-infériorité ?
=> Vrai dans certaine condition mais pas le contraire !!!
L’étude doit etre défiinie a priori dès sa planification comme une étude de non infériorité ou d’équivalence :
- Iln’est p as acceptable d e tirer a posterioiri, des conclusions d’équivalence ou de non-inférioirité d’une étude de supérioirité
- Par contre une étude de non infériorité peut être complétée d’une étuded e supériorité sous certaies conditions
-
Condition pour conclure à une non-infériorité ou à l’équivalence en fonction du seuil Delta :
=> Le seul delta d’équivalence ou de non infériorité (= borne ou limite ou marge conservatrice) doit être dicé a priori (PCZ) :
- Pour conclure à la non-infériorité : l’ensemble de l’IC 95% doit se trouver sans le dommaine de non-infériorité = (-delta ; + l’infini)
- Pour conclure à l’équivalence : l’ensemble de l’IC 95% doit se toruver sans le domaine d’équivalence = (-delta ; + delta)
=> Figure page 158
Valeur du NSN (= nombre de sujet necessaire) en fonction du type de l’étude :
=> NSN d’une étude de non-infériorité >> NSN d’une étude de supériorité > NSN d’unne étude d’équivalence.
Car le calcul du NSN doit tenir compte du territoire d’hypothèse explorées : donc plus le territoire des hypothèses explorés est improtant, plus le NSN est important pour réussir à conclure.
Quel type d’analyse est la plus importante dans un essaie de non infériorité ou d’équivalence ?
- L’analyse en per-protocole ?
- L’analyse en Intention de traiter ?
=> LES DEUX analyses doivent etre concordantes pour trancher :
- Le rôle du per-pretocole est augmenter la probabilité de mettre en évidence la différence entre les deux groupes, et donc renforce la non-infériorité, si l’hypothèse de non infériorité est retenue?
- Le rôle de l’ITT est de permettre la réalisation d’une étude de supériorité complémentaire si besoin (si IC situé entre 0 et + l’infini)
Astuce :
Comment différencier rapidement un essai de supériorité et un essai de non-infériorité ?
=> On regarde l’hypothèse utilisée pour le calcul du NSN :
- Si c’est une différence attendue = c’est de la supériorité
- Si c’est une borne d’équivalence = c’est de la non infériotié.
Principe de l’analyse en intention de traiter (ITT) :
=> l’analyse statistique doit prendre en compte la totalité des patients randomisés au départ et, dans le bras où ils ont été randomisés.
Même si l’interruption du traitement ou traitement non pris ou mmodification du rythmme ou de la posologie.
=> On préfére l’ITT car elle est censée représenter les erreurs de prescription - de transcription - d’administration - de problème de tolérance ou d’observance des médicaments au quotidien : d’une donc un reflet plus pragmatique de la vraie vie.
=> ATTENTION : toujours vérifié car souvent déclaré a tort dans les articles.
3 avantages de l’ITT :
= mode d’analuse le plus rigoureux :
- Evite le biais d’attrition = conserve la comparabilité initiale issus de la randomisation dans l’analyse
- Option pragmatique = se rapproche des conditions de la vie réelle
- Hypothèse du biais mmaximum = rendorce le niveau de preuve d’une différence : prendre l’hypothèse la plus péjorative dans le groupe traitement (décès) et prendre l’hypothèse la meilleure dans le gorupe conntrôle (survie)
