13 - Critère de jugement principal

Question 1

Définition de critère de jugement composite ?

Avec quel autre critère ne pas le confondre ?

Answer 1

combinaison de plusieurs critères en un seul et unique critère de jugement (= critère combiné)

≠ critère de jugement principal multiple = somme de plusieurs critères de jugement

_{<em>exemple de critère composite:</em> SCA ou Décès ou AVC survenus au cours des 90 jours du suivi, avec le principe qu’un patient ne compte qu’une seule fois dès qu’il a réalisé l’un des évènements}

_{<em>exemple de critère multiple</em>: SCA et Décès toute causes et AVC: survenus au cours des 90 jours de suivi}

Question 2

Conditions de réalisation et présentation d’un critère de jugement composite ?

Answer 2

si le critère de jugement est un critère composite, il faut l’utiliser et le présenter come tel et on ne pourra conclure que sur lui +++

Les composants du critère de jugement composite:

• doivent être définis comme des critères secondaires et rapportés das l’essai (on doit absolument détailler la totalité des critères pour voir comment ils ont participé cuacun au résultat final et cela même si la puissance n’est pas suffisante pour les interpréter séparément)
• doivent être de même nature
• sont d’importance similaire pour les malades, pertinents cliniquement et de même gravité
• ont une fréquence de survenue similaire
• avec estimation des effets des traitements similaires pour chacun des composants de critère composite (nombre d’évènements survenus pour chacun des critères constituant le critère composite est proche) et intervalle de confiance suffisamment étroit

Question 3

Comment faire le calcul du NSN avec un critère composite ?

Answer 3

Calcul NSN fait avec l’incidence cumulée de tous les critères (permet de diminuer le NSN)

Question 4

4 avantages à l’utilisation d’un critère composite ?

Answer 4

- augmente la puissance statistique (PCZ) en augmentant le nombre d’évènements

• correspond à la situation clinique réelle
• permet de mesurer la balance bénéfices/risques en regroupant des facteurs d’éfficacité et de tolérance (ex: décès par thrombolyse ou décès par IDM)
• aide les investigateurs à choisir le critère de jugement et à gérer le problème des comparaisons multiples

Question 5

2 caractéristiques fortes à toujours traquer sur le critère de jugement principal ?

Answer 5

• Critère objectif ou subjectif ?
• Critère directement lié à l’analyse CLINIQUE ou INTERMEDIAIRE ?

Question 6

Exemples de critères obejctifs classiques en dossier ECN ? (3)

Answer 6

- mortalité toute cause +++ (le meilleur)

• survenue d’une pathologie avec des critères diagnostiques précis et fiables (SCA, fractures vertébrales, …)
• survenue d’une complication de la pathologie avec des critères diagnostiques précis et fiables

Question 7

Avantages des critères objectifs ? (2)

Answer 7

• augmentent la validité interne de l’étude (résultats plus fiables)

- évaluation du critère de jugement principal possible en ouvert sans risque de biais d’évaluation

Question 8

Exemples de critères subjectifs classiques en dossier ECN ? (4)

Answer 8

douleur sur EVA

échelles fonctionnelles

échelles sur la qualité de vie

échelles sur la dépression

Question 9

Inconvénients des critères subjectifs ? (2)

Answer 9

• diminuent la validité interne de l’étude (résultats moins fiables car souvent défaut de reproductibilité inter-observateur et intra-observateur)

- risque de biais d’évaluation majeur en cas d’évaluation de critère de jugement pricipal ouvert (PCZ)

Question 10

Définition d’un critère directement lié à l’objectif clinique (thérapeutique) ?

Answer 10

c’est l’objectif même du traitement

ex: étude thérapeutique sur un anti-ostéoporotique : le critère sera la diminution du nombre de fractures.

Question 11

Donner des exemples de critères directement liés à l’objectif clinique classiques des dossiers ECN

Answer 11

• mortalité toute cause +++ (critère de jugement le plus robuste et le plus indiscutable mais nécessite souvent beaucoup de patients pour assurer une puissance statistique suffisante pour montrer une différence)
• mortalité spécifique d’une pathologie
• survenue de la pathologie étudiée
• survenue de complciations de la pathologie
• survenue d’effets secondaires du traitement

Question 12

Avantages des critères directement liés à l’objectif clinique ?

Answer 12

augmente la pertinence clinique de l’étude

Question 13

Inconvénient des critères directement liés à l’objectif clinique ? (3)

Answer 13

• études plus longues (évaluation pertinente après plusieurs semaines/années de suivi après l’intervention)
• études plus chères
• études plus complexes

Question 14

Définition de critère intermédiaire (ou de substitution) ?

Answer 14

critère de jugement facile d’accès à une mesure simple, et dont on suppose qu’il est lié à l’effet clinique _{(thérapeutique)} recherché

Ex: étude thérapeutique sur un anti-ostéoporotique : on suppose que l’augmentation de la densité minérale osseuse sera corrélée à une dimminution de survenue du nombre de fractures ostéoporotiques.

Question 15

Exemples de critères intermédiaires classiques en dossiers ECN ? (3)

Answer 15

• dosages biologiques
• constantes cliniques
• scores radiologiques

Question 16

Avantages des critères itnermédiaires ? (3)

Answer 16

• étude moins longue
• étude moins chère
• étude plus simple

Question 17

Inconvénients des critères intermédiaires ?

Answer 17

être capable d’être très critique vis-à-vis de l’utilisation de ces critères intermédiaires car ils peuvent avoir un lien faussé avec le critère de jugement directement lié à l’objectif clinique

_{ex :}

utilisation de la DMO mesurée par ostéodensitométrie comme CJP (intermédiaire) pour évaluer l’impact d’un ttt anti-ostéoporotique ; or le CJP directement lié à l’objectif clinique et donc cliniuqment pertinent serait plutôt la survenue d’une fracture ostéoporotique ! Attention une étude sur le fluor montrait qu’il augmentait la DMO, mais on s’est rendu compte qu’il fragilisait aussi l’os et donc entraînait une augmentation du nb de fractures

Question 18

Caractéristiques recommandées pour le critère de jugement principal en LCA (Mnémotechnique) ?

Answer 18

C COUARDS:

• Consensuel et valide = par des publications antérieures ou des recos consensuelles (définitions internationales)
• Cliniquement pertinent et directement lié à l’objectif thérapeutique (≠ critères intermédiaires)
• Objectif
• Unique (PCZ)
• Adapté à la quesiton posée et au type d’étude
• Reproductible et quantifiable
• Défini a priori dans le protocole = de manière précise et ne change pas au cours de l’essai
• Standardisé = avec description précise des modalités de mesure du critère de jugement

Question 19

2 intérêts du critère de jugement principal

Answer 19

• utile au calcul du NSN des essais cliniques
• sa mesure conduit au résultat principal de l’étude

Question 20

Caractéristiques qui encadrent la mesure du critère de jugement principal ?

Answer 20

• Nombre et formation des évaluateurs = comité d’adjudication indépendent recommandé si critère subjectif ou étude en ouvert
• Critère évalué en ouvert du groupe:

1. si critère subjectif: risque de biais d’évaluation majeur
2. si critère objectif: pas de biais d’évaluation

• Temps d’intérêt principal
• Recueil standardisé, fiabe, reproductible, et identique du critère de jugement dans les deux groupes
• Avec matériels, scores et échelles utilisés et validés par des études antérieures (revue de la littérature)

Question 21

Définition de temps d’intérêt principal ?

Quel est le risque principal ?

Answer 21

un critère de ugement principal doit toujours être évalué à un moment précis que l’on appelle le temps d’intérêt principal de l’étude (PCZ)

Risque à connaitre:

si évalué à 3 temps différents, il y a 3 mesures du critère de jugement principal, et donc un risque de biais des comparaisons multiples avec inflation du risque alpha.

Question 22

2 solutions possibles à proposer en QCM pour controler l’inflation du risque alpha ?

Answer 22

se ramener à un seul critère de jugement qui sera suivi dans le temps par une analyse de survie de type Kaplan-Meier

Réaliser un ajustement du risque alpha par une technique du type Bonferroni ou O’Brien et Flemming

Question 23

Pourquoi faut-il toujours préférer un critère du type “décès toutes causes ou total” plutot qu’un “décès spécifique” ?

Answer 23

évite le biais de classement (PCZ) (lié à la difficulté à déterminer la cause spécifique du décès)

prend en compte les décès non spécifiques mais liés à l’intervention

ne diminue pas la probabilité de montrer une différence car la randomisation assure a priori une comparabilité initiale des groupes avec une probabilité de décès avant intervention proches dans les deux groupes

Question 24

Principes généraux des critères de jugement secondaires ?

Answer 24

ne pourront en aucun cas influer sur la conclusion principale de l’étude (on ne peut jamais conclure sur unc ritère de jugement secondaire)

ne seront pas mis au 1er plan de l’analyse

ne sont qu’exploratoires ou complémentaires lorsque le résultat attendu est significatif sur le critère de jugement principal (analyse dépendante de celle du critère de jugement principal)

permettent de renforcer le message supporté par l’analyse du critère de jugement principal, et de dégager des pistes pour des études ultérieures

Question 25

Justification du fait que l’on ne peut jamais conclure sur un critère de jugement secondaire ?

Answer 25

car le NSN est calculé pour assurer une puissance suffisante sur l’évaluation du critère de jugement principal seul

ainsi la puissance a priori (repose sur le NSN) ne sera jamais suffisante sur un critère de jugement secondaire

Question 26

Combien peut on avoir de critères de jugement secondaires ?

Answer 26

Ne doivent pas être trop nombreux -> risque de biais des comparaisons multiples:

multiplication des tests conduit à un risque d’inflation du risque alpha avec des tests significatfs à tort (du seul fait du hasard) (1 test sur 20 faussement significatif = alpha 5%)

moyen de limiter le biais des comparaisons mutliples = ajustement du risque alpha (pondération du risque) par une méthode de Bonferroni ou O’Brien et Flemming.

Question 27

Cas particulier des critères de jugement secondaires pour les essais thérapeutiques ?

Answer 27

on parle du “premier critère de jugement secondaire” qui correspond toujours aux critères de tolérance ou de sécurité avec effets indésirables (même si parfois implicites dans certains articles)

Tolérance = seul critère de jugement secondaire qui peut être analysé indépendamment du critère de jugement principal d’efficacité (exception importante très sortable en QCM)

Question 28

CAT si un des critères de jugement secondaires est pertinent et significatif ?

Answer 28

réaliser une autre étude en mettant ce critère en critère de jugement principal de la nouvelle étude

Question 29

Cas à part:

Quels sont les critères d’évaluation dans les études diagnostiques ?

Answer 29

Critère principal = paramtères opérationnels du test avec Se- Sp / VPP - VNP / RVP - RVN

Critères secondaires = détermination du seuil optimal - du biais - de la corrélation …

Question 30

Quel est le principe des analyses séquentielles des critères de jugement (limite programme) ?

Answer 30

type d’analyse très particulier qui consiste à prévoir a priori un ordre dans lequel les critères vont être testés (critère dejugement principal, puis critère de jugement secondaire n°1, puis n°2,…)

Puis si la différence est statistiquement significative sur le critère de jugement principal, alors on s’autorise à conclure sur le critère de jugement secondaire n°1, s’il est statistiquement significatif, puis si c’est le cas alors on pourra conclure sur le critère de jugement secondaire n°2 et ainsi de suite pour les critères suivants, jusqu’à tomber sur un critère non significatif

1 intérêt: autorise à conclure sur un ou plusieurs critères de jugement secondaires autre que la tolérance

Question 31

3 inconvénients à l’utilisation d’un critère composite ?

Answer 31

Rend difficile l’interprétation du résultat et la comparaison avec d’autres études (PCZ):

• le critère composite ne pourra être analysé que dans son ensemble

Regroupe des évènements de gravité différente

Sous-estime la gravité d’une suite d’évènements:

• si le patient a réalisé plusieurs évènements il ne compte de toute fçon qu’une seule fois: ce qui limite l’interprétation d’un lien chronologique entre les différents évènements

Question 32

Donner le critère de pertinence clinique d’un critère composite

Answer 32

vérifier que les sous-critères sont de même nature et de gravité comparable (savoir que si le décès est inclus avec des complications graves du type SCA, AVC cela reste valable)

Question 33

Définition de critère composite “homogène” ?

Answer 33

Figure page 77:

explication par analyse de la figure:

situation idéale car bien que les résultats sur les deux composantes du critère ne soient pas significatifs, ils vont tous les deux dans le même sens d’une réduction du risque relatif.

le fait d’être non significatif n’est pas grave en soi puisque ce n’est pas sur ces composantes que nous allons conclure mai sur le critère composite

Conclusion de la figure:

comme critère composite homogène -> on peut conclure que le traitement B est plus efficace dans la réduciton à la fois des infarctus et des décès

Question 34

Définition de critère composite “hétérogène” ?

Answer 34

cf figure page 77:

explication par interprétation de la figure:

action du médicament 1 n’est pas homogène car aucune aciton positive de A n’est observée sur infarctus et les décès (RR >1), contrairement aux hospitalisations

ainsi bien que le résultat sur le critère composite soit positif, il n’est pas licite de conclure simplement que le traitement B diminue à la fois lenombre d’infarctus, le nombre de décès et le nombre d’hospitalisation (d’ou l’importance d’analyser séparément chaque composante du composite car ici le résultat sur le composite est probablement lié uniquement à la réduction du nombre d’hospitalisations)

conclusion de la figure: critère composite HÉTÉROGÈNE -> suggère un défaut de fiabilité (vadilité interne) du résultat énoncé sur le critère de jugement principal composite

Question 35

Différence entre critère de jugement composite et critères de jugement multiples ?

+ astuce pour faire la différence

Answer 35

question récurrente dans les dossiers LCA

critère de jugement composite = fusion deplusieurs critères de jugement en un seul

critères de jugement multiples = étude en parallèle de plusieurs critères de jugement simultanément _{(modèle très criticable car on ne pourra pas conclure sur l’ensemble de ces paramètres)}

Astuce technique pour faire la différence en LCA:

distinction entre les deux pas toujours simple en pratique -> lorsque auteurs définissent le critère de jugement principal dans la partie Matériel et Méthodes en citant plusieurs critères: pas aisé de distinguer une étude fusionnée des critères d’une étude en parallèle de ces critères

Seule technique vraiment fiable: regarder partie Résultat, le nombre de résultats présentés par les auteurs

• > si autant de résultats que de critères mesurés = critères de jugement multiples
• > si autant de résultats que de critères mesurés + 1 résultat global portant sur l’ensemble duc omposite = critère de jugement composite _{(les autres mesures de chacun des paramètres correspondent à des critères de jugement secondaires)}

Question 36

Définition de critère de jugement ?

Answer 36

entité mesurable, que l’on va mesurer chez chacun des patients de la population étudiée

L’ensemble des mesures de chacun des critères de jugement ainsi réalisé constituera les Résultats de l’étude.

Question 37

Sur quels critères de jugements peut-on conclure ?

Answer 37

on ne peut pas conclure sur la mesure d’un critère de jugement secondaire +++ ( PCZ )

la mesure du critère de jugement principal est la seule chose sur laquelle on a le droit de conclure en LCA (c’est ce que l’on appelle le « résultat principal de l’étude »), alors que les critères de jugement secondaires ne sont présents que pour compléter et affiner le résultat apporté par le critère de jugement principal. Ils permettront de dégager des pistes de réflexion pour prévoir de nouvelles études ultérieures !

Question 38

comment « mesurer » un critère de jugement composite en pratique ?

Answer 38

Pour mesurer un critère de jugement composite dans un groupe, on regarde le nombre de patients qui ont réalisé le composite. Ce que l’on appelle « réaliser le composite » correspond au fait d’avoir présenté au moins l’un des événements qui constituent le composite. Tout en gardant bien en tête qu’un patient ne compte qu’une seule fois, dès lors qu’il a réalisé l’un des événements du composite !