3A1 Week 5 HC 1 Flashcards
Ideogram
Schematische weergave van chromosomen, waarin bepaalde repeat (CG) donker aankleuren
Homozygoot
Precies dezelfde chromosomen
Heterozygoot
Mutatie opgetreden in 1 van de chromosomen
Compound heterozygoot
Twee verschillende mutaties in zelfde gen
Dubbel heterozygoot
In twee genen heterozygoot
Hemizygoot
Het X- en Y-chromosoom (voor gen maar 1 allel aanwezig)
X-gebonden recessieve aandoening
Beschrijf stamboom bij aangedane vader en draagster vrouw
Spierdystrofie van Duchenne (2 vormen)
X-gebonden recessief
Jongens (18m-4jr)
Vrijwel nooit ouder dan 30jr
1. Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)
2. Becker Muscular Dystrophy (BMD)
Mutatie in dystrofine gen (vormt de link tussen een spiervezel en de basale membraan)
Becker Muscular Dystrophy (BMD)
Mildere vorm
- Bij deze aandoening is er een deletie van drie, zes of negen basenparen in het leesraam van het gen, waardoor er aminozuren missen. Hierdoor ontstaat een minder functioneel eiwit (niet totaal disfunctionerend)
Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)
Ernstige vorm
- Grote deletie, leidend tot een frameshift mutatie, leidend tot volledige afwezigheid van het dystrofine eiwit
Spierdystrofie van Duchenne > symptomen
Laat lopen, moeilijkheden bij het opstaan van de grond, vaak vallen, moeilijkheden bij het traplopen en pseudohypertrofie van de kuitspieren door het opzwellen van het spierweefsel
Spierdystrofie van Duchenne > complicaties
Orthopedische vervormingen door verkorting van pezen en spieren, verlamming van de ademhalingsspieren (permanente beademing vanaf 20-jarige leeftijd), hartstilstand door cardiomyopathie en mentale retardatie
X-inactivatie
= lyonisatie
= Vrouw inactiveert 1 X-chromosoom per cel > willekeurig met gemiddeld 50/50-verdeling
Geïnactiveerde X-chromosoom te zien als Barr body in nucleus
XIC
X-inactivatie centrum, op locatie Xq13
XIST-gen
in XIC te vinden
zorgt voor productie RNA streng (maakt inactieve coating om X-chromosoom dat geïnactiveerd wordt)
–> invasie X-inactivatie)
Pseudo-autosomale regio
= deel van X-chomosoom dat actief blijft
Zowel bij X en Y zo
Top aan korte arm (p) is belangrijker, want groter
X-linked hypohidrotische ectodermale dysplasie
Sprake van onderontwikkelde zweetklieren, waardoor er geen zweetproductie is
Bij een vrouw komt deze ziekte tot uiting door bepaalde gebieden met bepaalde gebieden zonder zweetproductie (want de vrouw is mozaïek)»_space;> volgen lijnen van Blaschko
Hemofilie A
tekort aan stollingsfactor VIII (85%)
Hemofilie B
tekort aan stollingsfactor IX (15%)
Hemofilie
X-gebonden recessief
Hemofilie indeling
Ernstig (< 1%) > spontane bloedingen
Matig (1-5%) > bloedingen na geringe traume
Mild (5-40%) > bloedingen na grote traumata/ ingrepen
Hoe krijgt een vrouw hemofilie
Kan hemofilie krijgen door ongunstige X-inactivatie, door een de novo mutatie of via de ouders indien de vader aangedaan is en de moeder draagster is
Obligaat draagster
= dochter van mannelijke hemofiliepatiënt
- Kunnen alle mogelijke waarden hebben wat betreft factor VIII en IX, maar meestal zitten ze rond de 60-65% (voldoende voor normale stolling)
- Bij ongunstige inactiveren is fenotype erger
Een lage waarde in de stollingsfactor (<50%) maakt de kans groot dat een mogelijke drager daadwerkelijk drager is
Zwanger en hemofilie
Fysiologisch gaat de concentratie van factor VIIl gedurende de zwangerschap omhoog, waardoor een zwangere draagster van hemofilie normaal kan bevallen > maar na geboorte daalt het meteen
Bevallen en hemofilie
In een hemofiliebehandelcentrum kan een vrouw atraumatisch bevallen. Hierbij worden onder andere geen schedelelektroden gebruikt en zal laagdrempelige overgestapt worden op een sectio
Onderzoek zwangere draagster hemofilie
Bekijk schema in samenvatting: leg uit
Bepaling factor VIII/ IX activiteit
geavanceerd ultrageluid onderzoek
Incontinentia pigmenti (IP)
X-gebonden dominant
Mutatie in het IKBKG-gen
Voor meeste mannen lethaal
Stadia IP
Stadium 1: blaarvorming (geboorte tot vier maanden)
Stadium 2: wratachtige uitslag (diverse maanden)
Stadium 3: krulvormige maculaire hyperpigmentatie (zes maanden tot volwassen leeftijd)
Stadium 4: lineaire hypopigmentatie, alopecia, hypodontie, afwijkende tandvorm en dystroplastische nagels (volwassen leeftijd)
IKBGK-gen/ NEMO bij IP
- Afwijking zit in genproduct NEMO
- NEMO nodig voor activatie van de transcriptiefactor NF-kappaB (speelt een rol bij immuun-, ontstekings- en apoptose pathways)
- NEMO-deficiënte cellen hyperprolifereren en gaan in apoptose
- Bij IP-patiënten gaan alle cellen waarin het verkeerde X-chromosoom actief is hyperprolifereren en uiteindelijk in apoptose
Alle cellen met het gemuteerde X-chromosoom zullen niet overleven. Het gemuteerde X-chromosoom blijft echter wel aanwezig in de ʻgezonde’ cellen in de vorm van een Barr body, waardoor het herhalingsrisico nog steeds aanwezig is.
Inactivatie abnormale X-chromosomen
- del(X)→abnormale X-chromosoom wordt geïnactiveerd
- Gebalanceerde t(X ;autosoom)→ normale X-chromosoom wordt geïnactiveerd
o Als het normale X-chromosoom actief zou zijn, dan zouden er twee X’en actief zijn (terwijl er één geïnactiveerd moet worden) en er zou alleen één kopie actief zijn van het chromosoom waarmee translocatie heeft plaatsgevonden - Ongebalanceerde t(x;autosoom)→ translocatie-chromosoom wordt geïnactiveerd
Fragiele X-syndroom
X-gebonden
Meest voorkomende oorzaken mentale retardatie
- Mutatie van het FMR1-gen op Xq27.3 > verlenging van de CGC-repeats (> 200 repeats)
- Hierdoor is er geen transcriptie
Fragiele X-syndroom symptomen
Lang gelaat, grote oren, afstaande oren, overstrekbare gewrichten, platvoeten en vergrote testikels
Fragiele-X-tremor-ataxie syndroom (FXTAS)
Mensen met een permutatie voor fragiele X-syndroom
Cerebellaire ataxie, parkinsonisme, perifere neuropathie en intentietremor
Gevolgen permutatie fragiele X-syndroom
- M: Fragiele-X-tremor-ataxie syndroom (FXTAS)
- V: Vervroegde overgang (POI)
X-gebonden dominante overerving
50% dochters aangedaan
geen zonen aangedaan
25% miskraam
