3A1 Week 1 HC 4 Flashcards
Oorzaken genetische variatie
- SNP’s single nucleotide polymorfisme
- Diploïd genoom 2 sets chromosomen
- Recombinatie cross-over tijdens meiose
- CNV copy number variation (variatie in aantal kopieën)
- Inversies
- Repeats ATATATATAT
- Epigenetica genen aan of uit
Manieren waarop veranderingen in een genoom kunnen leiden tot ziekte
- Mist genetisch materiaal (deletie)
- Te veel aan genetisch materiaal (duplicatie/ gain)
- Disruptie van structuur van gen (translocatie, inversie, insertie)
- Verandering van aminozuurvolgorde (missens, frameshift, stopcodon)
- Effect op mRNA (nonsense mediated decay)
- Effect op splicing
- Gain of function
Overervingspatronen
Chromosomaal, mendeliaans, mitochondrieel, inprenting, complex
Chromosomale overerving
- Numeriek
- Structureel
Syndroom van Down
trisomie chromosoom 21 (ook trisomie 13, 18 met leven verenigbaar)
Robertsoniaanse translocatie
chromosoom 21 op chromosoom 13 dit laatste chromosoom lijkt dan langer. Dit is niet leven veranderend, alleen zal een vrouw hiermee wel een hogere kans hebben op miskramen
Klinefelter syndroom
XXY extra chromosoom
Turner syndroom
XO ontbrekend chromosoom
Monogeen
slecht 1 gen verantwoordelijk voor ziekte
Autosomaal
mutatie ligt op 1 van de 22 niet-geslachtschromosomen
Deletie
aminozuur verdwijnt
Insertie
Toevoeging van 1 of meerdere nucleotiden midden in een gen
Translocaties
DNA-segment van het ene chromosoom naar een ander niet-homoloog chromosoom verplaatst
Inversies
Omdraaien van gedeelte van chromosoom er worden 2 soorten inversies onderscheiden
Promotor disruptie
Onderbreking van promotor, welke belangrijk is voor aflezen gen
mRNA-fout
Bv te veel of te weinig polyadenylisering (zorgt voor stabilisatie van mRNA)
Splicing fout
Mutaties in zowel intron als exon kunnen de splicing blokkeren of ervoor zorgen dat er een verlies van exon optreedt of intron niet uitgeknipt wordt
Frameshift
Verschuiving van leesroom > missense mutatie/ stopcodon kan optreden
Stopcodon
Aflezen stopt spontaan
Wordt prematuur ingebouwd
Autosomaal dominant
- Meerdere generaties
- Heterozygoot heeft fenotype
- Mannen en vrouwen beiden aangedaan
- 50% kans op aangedane eigenschap
Hoe kan het dat een autosomaal dominante aandoening ineens in de familie voorkomt?
- Nieuwe mutatie (de novo)=
- Verlaagde penetrantie
De novo mutatie
Kan op het niveau van eicel/spermacel ontstaan, maar ook later in proces van delen.
Indien afwijking ontstaat op niveau eicel/spermacel, zijn alle cellen afwijkend (en niet als het later ontstaat) = mozaïek. Hierdoor kunnen verschillende ziektebeelden ontstaan waarbij het vaak om een ernstige afwijking gaat en dus (meestal) geen nageslacht.
Deze mutaties zijn vaak niet erfelijk voor ouders (geen herhalingsrisico), maar mogelijk wel erfelijk voor (eventueel) nageslacht van het kind
Verlaagde penetrantie
Niet elk individu krijgt verschijnselen (of leeftijdsverschil), waardoor de aandoening soms generaties kan overslaan
Lynch syndroom
Autosomaal dominant
Veroorzaakt kanker (darm/ baarmoederhals)
- bevat: genetische (locus) heterogeniteit, wat betekent dat er meerdere genen een vergelijkbaar genotype kunnen veroorzaken (MLH1, MSH6, MSH2, PMS2)
- bevat: onvolledige penetrantie waardoor niet iedereen kanker krijgt
Er is verschil in expressie, de leeftijd van presentatie en type kanker
Autosomaal recessief
- Enkele generaties/ gezin is aangedaan
- Heterozygoot is drager van de ziekte
- Homozygoot is aangedaan
- Mannen en vrouwen even vaak aangedaan
- Nageslacht 25% kans te zijn aangedaan, 50% kans drager zijn, 25% kans afwezigheid mutatie
Consanguine overerving
Overerving met bloedverwantschap
- geeft een verhoogd risico dat beide ouders drager zijn van dezelfde (recessief overervende) mutatie
Cystic fibrosis (CF)
Autosomaal recessieve aandoening
- Mutatie in CFTR-gen (chloridekanaal)
1/30 is drager van de mutatie. Kans op 2 drager = 1/900 en dan is de kans dat het kind 2 recessieve allelen krijgt 1/3600
Pleiotropie
1 mutatie kan meer dan 1 fenotypisch effect geven
Fenylketonurie (PKU)
Autosomaal recessief
Ernstige aangeboren, metabole ziekte
- Mutatie in leverenzym PAH > stapeling phenylalanine in weefsel
- Verschillende fenotypes = mentale retardatie, tumoren, eczeem en pigment defecten (lichte huid)
X-gebonden recessief
- Vaak lastig te zeggen of het dominant of recessief is
- Geen man-man overerving
- Indien moeder drager: zoon kan aangedaan zijn (50% kans), dochter kan drager zijn (50%)
- Indien vader aangedaan: dochters worden drager
- Mannen zijn vaker aangedaan dan vrouwen (vrouwen kunnen in milde mate zijn aangedaan)
Duchenne spierdystrofie
X-gebonden recessief
Moeders vaak drager, maar kan ook de novo ontstaan
Hemofilie (stollingsstoornis)
X-gebonden recessief
X- gebonden dominant
- Geen man-man overerving
- Indien moeder aangedaan: kinderen 50% kans om aangedaan te zijn
- Indien vader aangedaan: dochters zijn aangedaan
- Vrouwen zijn vaak milder aangedaan dan mannen. Soms komt het alleen bij vrouwen voor omdat het voor mannen niet levensvatbaar is
Fragile X-syndroom
X-gebonden dominant
- Verstandelijke beperking, gedragsproblemen, autisme, ADHD en epilepsie
* Dynamische mutatie> verlenging van CGG-repeat > dit aantal wordt steeds groter (trinucleotide expansie ziekte), doordat het gen instabiel en daardoor langer wordt
* Het toont anticipatie (repeat expansie ziekten) > ziekte wordt erger naarmate het vaker wordt doorgegeven
* Vrouwen niet of milder aangedaan (semi-dominant)
* Premutatie dragers krijgen geen fragiele-X (wel ander fenotype)
X-inactiviteit
Door X-inactiviteit zijn vrouwen vaak in mindere mate aangedaan dan mannen. De fout kan dan gecompenseerd worden door het X-gen waarin geen mutaties voorkomen. In 1 cel wordt altijd maar 1 X actief, dus het ligt eraan welke wordt uitgeschakeld.
Y-gebonden overerving
- Alleen mannen aangedaan
- Alle aangedane mannen hebben een aangedane vader
- Alle zoons van een aangedane vader zijn aangedaan
Mitochondriële overerving
De transmissie van mitochondriale DNA vindt enkel plaats van moeder op dochter/zoon (dus niet vader). De mate waarin iemand is aangedaan, wordt bepaald door heteroplasmie (verschillende typen mitochondriaal DNA komen in een cel voor)
Genomische imprinting
= Verschil in expressie van genen afhankelijk of gen van maternale of paternale afkomst is
- Het maternale en paternale allel verschilt in activiteit (activatie en inactivatie van genetisch materiaal bepaald door epi genetische veranderingen: methylatie en acetylatie) > deze veranderingen worden meegegeven door de ouders
Silver-Russell syndroom
Kleine lengte, dun, failure to thrive
Maternale UPD11
Beckwith-Wiedemann syndroom
Groot, grote long, omphalocele, risico tumoren
Paternale UPD11
UPD
= uniparentale disomie (2 chromosomen van dezelfde ouder) > vaak door embryonaal correctiemechanisme van een aanvankelijke trisomie
- Vooral zo bij chromosoom 15, 11, 7 waarvan het bekend is
Complexe overerving
= door mutatie in diverse genen en invloeden van omgeving worden veroorzaakt en manifesteert zich niet altijd: genetische/ omgeving/ leefstijl factoren spelen een rol
- voorbeelden > diabetes, Alzheimer, reuma, schizofrenie, ADHD
Testen genetische associatie
Getest of een bepaald genotype vaker bij een bepaalde ziekte betrokken is dan verwacht op basis van kans
- Voor testen is een grote onderzoekspopulatie nodig (zowel zieken als controles) en grote hoeveelheid SNP’s (bepaalde variatie op een nucleotide)
- De vraag is welke varianten de kans op een bepaalde aandoening doen verhogen
- Onderzoek naar relatie tussen genetica en ziekte kan worden uitgevoerd door genome wide association studies (GWAS) en Manhattan plots
Waarom gebruik van tweelingstudies?
Bij nature versus nurture moet rekening worden gehouden met dat ouders hun kinderen niet alleen dezelfde genen, maar ook dezelfde omgeving meegeven (voeding en activiteit) die invloed hebben op de ziekteontwikkeling)
- Als iets 100% genetisch bepaald is, zullen mono zygote tweelingen altijd beiden ziek zijn. De omgeving en levensstijl zal echter een invloed hebben op de ontwikkeling van de ziekte
