10.1 metabole ziekten

Question 1

wat zijn metabole ziekten?

Answer 1

ziekten die ontstaan door erfelijke mutaties van genen coderend voor eiwitten betrokken bij de stofwisseling

bijv
- enzymen
- membraan transport eiwitten
- ‘cofactoren’> activators, chaperons etc

metabole ziekten worden ook wel inborn errors of metabolism genoemd

Question 2

wat is de indeling van metabole ziekten op basis van substraten?

Answer 2

substraat = stof die nodig is voor de stofwisseling

Stoornissen van de intermediaire stofwisseling (omzetting van voedingsstoffen)
- Aminozuurmetabolisme en -transport
- Vetzuuroxidatie en ketogenese
- Koolhydraatmetabolisme en -transport
- Vitaminegerelateerd (cobalamine, foliumzuur) / Mineraalmetabolisme
- Peptidemetabolisme
- Mitochondriale energiemetabolisme

Stoornissen van de neurotransmitterstofwisseling
- Glycine- en serinemetabolisme
- Pterine- en biogene amine-metabolisme
- Gamma-aminoboterzuurmetabolisme
etc.

Stoornissen van de biosynthese en afbraak van complexe moleculen
- Purine- en pyrimidinemetabolisme
- Lysosomale opslag
- Peroxisomen
- Isoprenoïde- en sterolmetabolisme
- Galzuur- en hememetabolisme
- Glycosylering
- Lipoproteïnemetabolisme

Question 3

wat is de indeling van metabole ziekten op basis van biochemie?

Answer 3

aminozuurmetabolisme
- fenylketonurie (PKU)
- maple syrup urine disease (MSUD)

koolhydraatmetabolisme
- galactosemie
- glycogeenstapelingsziekten

vetzuurmetabolisme
- medium-chain acyl CoA dehydrogenase deficiency (MCADD)

lysosomale stapelingsziekten
- mucopolysacaharidosis
- ziekte van gaucher
- ziekte van pompe

mitochondriale stoornissen
- leigh syndroom

peroxisomale stoornissen
- ziekte van zwellweger

Question 4

wat is fenylketonurie (PKU)?

Answer 4

ziekten van het intermediair aminozuren metabolisme

Enzym deficiëntie: phenylalanine hydroxylase (PAH gen)
- phenylalanine kan niet worden omgezet in tyrosine waardoor fenylketonen ontstaan die toxisch zijn voor de hersenen

Question 5

wat is de kliniek van PKU?

Answer 5

Verstandelijke beperking,
Epilepsie
Microcefalie
Achteruitgang,
Spasticiteit
Blond haar en licht huid

Question 6

wat is de behandeling van PKU?

Answer 6

phenylalanine-arm dieet en tyrosine suppletie

Question 7

wat is een BH4 synthese defect?

Answer 7

neurometabole ziekten met neurotransmitterstoornis

tetrahydrobiopterine (BH4) deficientie
- phenylalanine wordt dan niet mogezet naar tyrosine
- tyrosine is 1 van de voorlopers van de neurotransmitters zoals dopamine en (nor)epinefrine

kan leiden tot neurologische klachten vergelijkbaar met PKU

Question 8

ziekten van biosynthese en afbraak van complexe moleculen zijn ingedeeld per organel. noem belangrijkste functie en voorbeelden van ziekten van endoplasmatisch reticulum

Answer 8

biosynthese van secretie eiwitten (immunoglobulinen, insuline, hormonen)

disorders of biosynthesis of secretory proteins

Question 9

ziekten van biosynthese en afbraak van complexe moleculen zijn ingedeeld per organel. noem belangrijkste functie en voorbeelden van ziekten van plasma membraan

Answer 9

transport en signaaltransductie (ionen, suikers, aminozuren, vetzuren)

ziekte vab membraantransport

Question 10

ziekten van biosynthese en afbraak van complexe moleculen zijn ingedeeld per organel. noem belangrijkste functie en voorbeelden van ziekten van golgi apparaat

Answer 10

glycosylering en post-translationele modificatie van eiwitten

congenital disorderd of glycosylation

Question 11

ziekten van biosynthese en afbraak van complexe moleculen zijn ingedeeld per organel. noem belangrijkste functie en voorbeelden van ziekten van mitochondrien

Answer 11

energiehuishouding
ATP synthese, vetzuren, O2 radicalen

mitochondriele ziekten

Question 12

ziekten van biosynthese en afbraak van complexe moleculen zijn ingedeeld per organel. noem belangrijkste functie en voorbeelden van ziekten van peroxisomen

Answer 12

afbraak en synthese van ZLKVZ plasmalogenen, galzuren, H2O2

peroxisomale ziekten

Question 13

ziekten van biosynthese en afbraak van complexe moleculen zijn ingedeeld per organel. noem belangrijkste functie en voorbeelden van ziekten van lysosomen

Answer 13

afbraak van compleze suikers, glycolipiden, sterolen, glycoproteinen

Question 14

wat is lysosomale stapelingsziekte mucopolysaccharidose?

Answer 14

intracellulaire stapeling binnen de lysosomen (vacuolen)

symptomen zijn het gevolg van progressieve stapeling

Question 15

wat is de kliniek van mucopolysaccharidose (I tm IX)

Answer 15

• Uiterlijke dysmorphieën
• Overbeharing
• Macrocefalie
• Groei/skelet afwijking
• Organomegalie
• Verandering van uiterlijk in tijd
• Neurologische klachten

Question 16

wat is de ziekte van zellweger?

Answer 16

peroxisomale ziekte: peroxisoom biogenese defect: gebrek aan peroxisomen in de cellen, stapeling van Zeer Lang Keten Vetzuren in het lichaam

Question 17

wat is kliniek van ziekte van zellweger?

Answer 17

Progressieve spierslapte
epilepsie
niercysten,
skeletafwijkingen
retinitis pigmentosa
atrofie oogzenuw
hepatomegalie
doofheid
hersenaanlegsstoornissen

Question 18

wanneer moet je aan een stofwisselingsziekte denken?

Answer 18

1. problemen in groei en ontwikkeling
   - veel spugen, voedsel weigering, ernstige onbegrepen diarree,
   p.m.achterstand, motorische klachten
2. Progressieve klachten of achteruitgang (knik in ontwikkeling)

3- Familie geschiedenis positief
- meeste aandoeningen zijn AR (deels ook XL-R, soms AD);
consanguiniteit? eerder overleden kinderen?

4- Opvallende bevindingen bij lichamelijk onderzoek
- Geur, Haar, Huid?

5 - Acute ontregeling/ bewustzijnsdaling bij een eerder gezonde patiënt (kind) bij intercurrente infectie
- ontstaan na langdurig vasten? Na eiwitrijk voedsel?

Question 19

metabole ziekten kunnen gepaard gaan met ongewone geuren. welk van de metabole ziekten wijst op de volgende geuren
- muf/ muisachtig
- ahornsyroop
- zweetvoeten
- kool, verzuurd boter
- rottende vis

Answer 19

muf / Muis-achtig > Phenylketonurie

Ahornsyroop > Maple Syrup Urine Disease, (MSUD)

Zweetvoeten > Isovaleriaanacidurie

Kool, verzuurd boter > Tyrosinemie type I

Rottende vis > Trymethylaminuria

Question 20

wanneer kunnen metabole ziekten ontstaan?

Answer 20

1- Vóór de geboorte > soms
2- Na de geboorte > vaak
3- Kinderleeftijd > vaak
4- Volwassen leeftijd > soms

Question 21

wat is hydrops foetalis?

Answer 21

ontstaat voor de geboorte

Oedeem van minimaal 2 compartmenten (pleura, pericardium, abdomen, inclusief
navelstreng en placenta)

geassocieerd met:
- hepatosplenomegalie
- ademhalingsinsufficentie
- anemie
- hartfalen

Prevalentie: 1:2500/ 1:3500

50% mortaliteit vóór of kort na de geboorte

Question 22

wat zijn genetische oorzaken van hydrops foetalis?

Answer 22

immuun
- Bloedgroep incompatibiliteit (Rhesus factor)

Non-immuun
1. Hemolytische anemie
- Thalassemiëen /Sikkelcel anemie

2. Erfelijke stofwisselingsziekten:
   - Lysosomale stapelingsziekten
   - Peroxisomale ziekten
3. Erfelijke hartziekten/ cardiomyopathie
4. Chromosoomafwijkingen

Question 23

wat is maternale PKU?

Answer 23

Maternale ontregeling kan leiden tot aangeboren afwijkingen van de foetus

• Ontwikkelingsachterstand
• Breinaanleg stoornissen (microcefalie)
• Hartdefecten

Moeder 8 weken preconceptie lage Phe waarden
Strenge controle via internist en begeleiding van diëtist

Question 24

wat is alkaptonurie?

Answer 24

ontstaat op volwassen leeftijd

autosomaal recessief

op volwassen leeftijd krijgt PT
- toenemende rugpijn klachten,
- Arthrose
- Verkalking van het oorkraakbeen
- Zwarte verkleuring van de huidplooien (oorschelpen)
- Donkere verkleuring van de urine in de lucht

Question 25

het beloop van metabole ziekten kan acuut, intermitterend of chronisch zijn. benoem

Answer 25

1- Acute Verschijnselen
- coma, sufheid, braken, motore stoornis (ataxie)

2- Intermitterende Verschijnselen
- Ontregeling ivm intercurrerende ziekte, infectie, stress, voeding

3- Chronische Progressieve Verschijnselen (met Regressie)
- Sneller op kinderleeftijd&raquo_space; Knik in de ontwikkeling
- Langzamer op volwassen leeftijd» functie verlies/verslechtering

Question 26

wat is een voorbeeld van een ziekte met acute ontregeling?

Answer 26

non-ketotische hypoglycaemie als gevolg van medium-chain acyl-coa dehydrogenase deficientie (MCADD)

Een MCADD patiënt kan
vetzuren niet afbreken om ATP te maken

Urine stofwisselingsonderzoek:
Hoge uitscheiding van (C6-C10) medium-chain vetzuren

Question 27

noem een voorbeeld van een metabole ziekte met intermitterende verschijnselen

Answer 27

Glutaar acidurie type 1

Defect Lysine en Tryptophaan metabolisme (Glutaryl-CoA-Dehydrogenase)

• postnatale macrocefalie, nek hypotonie <1jaar
• Aanvallen van bewegingsstoornis (dystonie) bij koorts
• MRI: necrose van basale ganglia,
  degeneratie van de wittestof

Question 28

wat zie je in urine en plasma bij acute fase glutaar acidurie type I?

Answer 28

hoog glutaarzuur en C5-acylcarnitinen in ACUTE FASE

Question 29

wat is therapie glutaar acidurie type I?

Answer 29

carnitine, glucose, lage eiwit/lysine, PREVENTIE van AANVAL

Question 30

welke organen worden vooral aangetast bij metabole ziekten?

Answer 30

hersenen
zenuwen
spieren
skelet
bindweefsel
darm
pancreas
lever
(bij)nieren
huid
haar
ogen
oren

Question 31

wat is multipele sulfatase deficientie (MSD)?

Answer 31

mutatie in SUMF1

SUMF1 is een enzym betrokken bij de post-translationele processing van alle sulfatase enzymen in het ER

tast hersenen en huid aan

Question 32

hoe gaat de diagnose van metabole ziekten?

Answer 32

anamnese en lichamelijk onderzoek

metaboliet onderzoek (urine, plasma, liquor)

transportbepalingen of enzymactiviteitbepalingen

DNA onderzoek en diagnose

Question 33

in urine kunnen urinezuurkristallen gevonden worden, waar is dit een aanwijzing voor?

Answer 33

in urine kunnen urinezuurkristallen gevonden worden

dit is bij jonge kinderen een aanwijzing voor Hypoxanthine/guanine Phospho-Ribosyl-Transferase (HPRT) deficiëntie

deze deficientie leidt tot Lesch-Nyhan syndroom

Question 34

in de liquor kan laag suiker gevonden worden, waar is dit een aanwijzing voor?

Answer 34

Glucose transport defect over
de bloed-hersenbarriere

GLUT1 gen mutatie

Question 35

wat is klinisch beeld van een GLUT1 mutatie en wat is de therapie?

Answer 35

• stilstand in ontwikkeling of regressie,
• Epilepstische aanvallen,
• Bewegingsstoornis, dystonie
• Laag glucose in liquor

Therapie: ketogeen dieet

Question 36

welke therapie wordt ingezet bij de behandeling van acute metabole decompensatie?

Answer 36

op EHBO (glucose bij
MCAD, correctie van melkzuur- en ketoacidose bij mitochondriële z., etc.)

Question 37

welke tehrapie wordt ingezet voor het wegvangen van toxische stoffen?

Answer 37

Natrium benzoaat bij hyperammoniemie

Question 38

wat zijn voorbeelden van dieet aanpassingen bij metabole ziekten

Answer 38

Vermindering van substraten (voorkomen van toxische stoffen en/of stapeling)&raquo_space; Phe-vrij dieet

Suppletie van essentiële stoffen&raquo_space; Tyrosine bij PKU

Vitaminen&raquo_space; Biotine, VitB12, VitB6, VitB2 etc

Cofactoren&raquo_space; tetrahydrobiopterine bij PKU

Question 39

wanneer enzymvervangende therapie bij metabole ziekten

Answer 39

Z. van Gaucher, Pompe, Hurler, Fabry etc

Question 40

wat voor gentherapie bij metabole ziekten?

Answer 40

beenmergtransplantatie en (embryonale) stamceltherapie