V. 33 Antifongiques Flashcards
Antifongiques systémiques : principales classes?
- azolés : imidazolés (kétonazole, éconazole, miconazole) et triazolés
- allylamine : fungester, terbinafine
- base pyrimidique : 5-fluorocytosine
- polyènique : amphotéricine B
- lipopeptide cyclique, échinocandine : caspofungine, anidulafungine, micafungine
Administration par voie orale ou injectable
Cibles des antifongiques
-membrane cellulaire
→ allylamine (squalène oxydase)
→ dérivés diazolés et triazolés (14 α déméthylase)
→ polyénique : amphotéricine B, nystatine (affinité pour ergostérol, plusieurs hypothèse dont formation de canal transmembranaire : fuite d’ions)
→ pyridone : cyclopirox-olamine
-la synthèse d’ADN, de protéine
→ benzofurane : griséofulvine
→ dérivés pyrimidiques : flucytosine (inhibition de la thymidylate synthase après métabolisation par une désaminase spécifique de la cellule fongique)
→ morpholine : amorolfine
-la paroi
→ polypeptides cycliques : caspofungine, micafungine, anidulafungine (inhibition de la β (1, 3)-D-glucane synthétase
Polyènes
- origine
- structure
- forme
origine : Streptomyces nodosus
> > amphotéricine B et nyastatine
structure : macrolide avec un cycle lactame, une chaîne carbonée et un coeur hydrophile, constituant un canal ionique transmembranaire
formes
> amphotéricine B : suspension buvable ou IV
> formulation lipidique : augmentent la biodisponibilité et diminuent la toxicité rénale
=> en dernier recours si insuffisance rénale lors d’aspergillose pulmonaire invaive (API) ou de candidose
» AMBISOME IV : petits liposomes unilamellaire où l’Amphotéricine B est incorporé
» ABELCET IV : amphotéricine B incorporée dans une matrice de deux phospholipides dégradés par les phospholipases des phagocytes et libération de l’amphotéricine B
Mécanisme d’action des polyènes ?
Action fongistatique ou fongicide à dose forte +++
-Molécule amphiphile :
> formation de cylindre dans la membrane ⚠ (et non pas dans la paroi)
> modification de la perméabilité et des mécanismes de transport
=> fuite du contenu cellulaire (perte de K+ intracellulaire)
Action sélective car affinité plus grande pour l’ergostérol de la membrane fongique que pour le cholestérol (stérol des membranes humaines)
> se fixe préférentiellement aux membranes fongiques et à celles de qq protozoaires (Leishmanies)
Peu de résistances car utilise un phénomène mécanique
Spectre des polyènes ? Résistances ?
-spectre très large +++
> champignons filamenteux : Aspergillus sp
> Levures : Candida sp, Cryptococcus sp
> Protozoaires : Leishmania sp.
résistance
> sensibilité diminuée chez certaines souches de Candida non albicans (C. glabrata et C. krusei) et d’Aspergillus nidulans et terreus
> résistance acquise (rare) chez C. albicans par diminution ou modification des stérols membranaires
Indications des polyènes
- candidose oro-pharyngées et gastro-intestinales
- traitement complémentaire par voie orale des candidoses vaginales et cutanées pour stériliser une candidose intestinale associée
- candidoses systémiques profondes en IV
- aspergillome si contre-indication de la chirurgie
- cryptococcose
- Leishmaniose pour l’AMBISOME
FUNGIZONE de moins en moins utilisée du fait des effets indésirables
Cinétiques des polyènes
→ Absorption digestive très faible
> VO : traitement de décoontamination des mycoses digestives
> IV : traitement des mycoses systémiques
Nulle par voie IM ou VO
→ Distribution
> LPP élevée
> accumulation hépatique, rénale et splénique : diffusion tissulaire +++
> diffuse peu dans le LCR
→ Elimination mixte
> Pas d’adaptation de posologie en cas d’insuffisance rénale ou hépatique
T1/2 long : 24h
Faiblement dailysable !
Effets indésirables des polyènes ?
Néphrotoxicité ++++ dose-dépendante par atteinte tubulaire pouvant être irréversible
> perfusion lente, bonne hydratation et surveiller la fonction rénale, utiliser les formes lipidiques si risque important d’insuffisance rénale
Réactions d’ntolérance
> locale
> générale en IV : hypotension, arythmie, voire choc
» perfusion lente, faire une dose-test puis doses progressives ou utiliser les nouvelles formes lipidiques
Hypokaliémie, hypomagnésémie
> surveiller l’équilibre hydro-électrolytique
Hépatotoxicité
> surveiller la fonction hépatique
Hématotoxicité : anémie, thrombopénie : surveiller la NFS
Troubles digestifs
Griséofulvine
origine ? mécanisme d’action?
origine : Penicillium griseofulvum
Mécanisme d’action
Fixation par liaison covalente à la kératine
> inhibe la synthèse de la paroi fongique
> action anti-mitotique par interaction avec le fuseau mitotique et les microtubules des dermatophytes
=> bloque la division cellulaire et interfère avec le transport du matériel cytoplasmique
Action fongistatique
Ré-ensemencement possible lors du traitement des teignes
=> association à un traitement local et une tonte régulière des cheveux +++
Spectre
Tous les Dermatophytes : Microsporum sp, Trichophyton sp, Epidemophyton sp, quelles que soient leurs localisation
Non active sur Candida sp et les autres levures
Indication : Dermatophytoses
> teignes tondantes, faviques, suppurées
> lésions de la peau glabre
> onyxis avec atteinte matricielle
Pharmacocinétique
Absorption : rapide et augmentée si repas riche en graisses
Distribution : LPP élevé
Métabolisme hépatique : avec effet inducteur enzymatique +++
Elimination biliaire
T1/2 : 10h
EI -bonne tolérance en général > troubles cutanés > troubles digestifs > effet antabuse > céphalées, vertiges > neuropathies périphériques > aggravation de lupus +++ → photosensibilité > hématotoxicité : surveiller la NFS > hépatotoxicité : surveiller la fonction hépatique
CI
- hypersensibilité
- porphyries
- lupus systémique
AD
- grossesse, allaitement
- alcool (effet antabuse)
- contraceptifs oestro-progestatifs : diminution de leur efficacité
PE
- AVK : diminution de leur efficacité : surveiller l’INR
- méthadone : risque de syndrome de sevrage
Echinocandines : molécules ?
-lipopeptides semi-synthétiques
> caspofungine CANCIDAS IV issue de Glarea lozoyensis
> anidulafungine ECALTA IV issue d’Aspergillus nidulans
> micafungine MYCAMINE IV issue de Colleophoma empetri
MA
-bloquent la synthèse de la paroi fongique par inhibition de l’enzyme bêta 1, 3 diglucane synthétase
Action sélective +++ car enzyme est absente des cellules mammifères
Spectre
> fongicide pour Candida sp
> Fongistatique pour Aspergillus sp, même ceux résistants à la Flucytosine, l’Amphotéricine B et au fluconazole
Résistance
- sensibilité diminuée de C. parapsilosis et C. guilliermondii
- résistance naturelle des champignons n’ayant pas l’enzyme comme Cryptococcus sp.
- résistance acquise par mutation du gène codant l’enzyme inhibée
Indications
> candidose systémique
> candidose oesophagienne pour la Micafungine
> prévention des candidoses chez le neutropénique ou le greffé de CSH
> API résistantes pour la Caspofungine
Pharmacocinétique
distribution : LPP élevée
métabolisme hépatique
Ei
réactions d’intolérance :
-au point d’injection, voire phlébite
-réactions générale par histamino-libération : bouffées vasomotrices, rash, oedème de la face, prurit, hypotension
Troubles hépatiques : surveillance hépatique
Hématotoxicité
Troubles digestifs
CI : hypersensibilité
AD :
- grossesse, allaitement
- ciclosporine : majore la oxicité hépatique
- inducteur enzymatiques puissants
Terbinafine : mécanisme d’action ?
-bloque la synthèse de la membrane par inhibition de la squalène époxydase (enzyme non CYP 450 dépendante)
=> inhibition de la synthèse de l’ergostérol de la membrane = action FONGICIDE
SPECTRE
- dermatophytes
- levures : Candida sp
INDICATIONS
- onychomycoses
- dermatophyties cutanée : lésions de la peau glabre, onyxis avec atteinte matricielles
- candidoses cutanée
PHARMACOCINÉTIQUE
-bonne absorption digestive
métabolisme hépatique avec effet inhibiteur du CYP 2D6
Elimination rénale
Flucytosine
-5-fluorocytosine ANCOTIL VO, IV
Analogue structural de la cytosine (analogue pyrimidique)
FONGISTATIQUE antimétabolique
famille des flucytosine
entrée dans la cellule via des cytosines-perméases puis la cytosine-désaminase spécifique du champignon transforme la 5-fluorocytosine en 5-fluorouracile (5-FU)
Le 5-FU trihosphorylé est incorporé dans l’ARN à la place de l’uracile
> ARN frauduleux
> erreurs de lecture du code génétique
Le 5-FU diphosphorylé forme un complexe ternaire avec l’acide folinique et la thymidilate synthase
> inhibition de la synthèse de thymidine et d’ADN
SPECTRE large
Candida sp sauf C. krusei
Certains Aspergillus
résistance acquises fréquentes par augmentation de la sélectivité des perméases
> jamais utilié en monothérpaie (synergie avec amphotéricine B)
INDICATIONS : en association à l’Amphotéricine B
- candidoses profonds
- cryptococcose
PHARMACOCINÉTIQUE Absorption : bonne et rapide Distribution -faible LPP -diffusion tissulaire importante Elimination rénale -sous forme inchangée : adapter la posologie chez insuffisant rénal - concentration urinaire élevée : indiquée dans les candidoses urinaires t1/2 court = 5h => répéter les doses
EI
bonne tolérance globale
-troubles digestifs
-hypersensibilité
-hématotoxicité : thrombopénies et neutropénie sévère voire agranulocytose : surveiller la NFS
-troubles hépatiques dose-dépendants : surveillance hépatique
- CI : hypersensibilté
- AD : grossesse, allaitement
-PE :
> médicaments hématotoxiques : gangiclovir, Zidovudine
> néphrotoxiques : majorent la toxicité hématologique par diminution de l’élimination
-intéret du dosage de la 5-fluorocytosine
Azolés : mécanisme d’action ?
- inhibition de la lanostérol 14-alpha-déméthylase via le CYP 450 lié à cet enzyme (enzyme codée par le gène ERG11)
- Inhibition de la déméthylation du lanostérol en 14-démétyl-lanostérol
=> inhibition de la synthèse d’ergostérol de la membrane fongique
Ils sont tous inhibiteurs enzymatiques du cytochrome P450++++
- administrables per os ou par voie IV
- très efficace dans les mycoses systémiques même profondes
1ere génération : dérivés de l’imidazole prescrits en administration locale
→ (di ou triphénylméthyl)imidazole : clotrimazole (Micohydralin) bifonazole (Amycor)
→ (phényléthyl)imidazole : éconazole, isoconazole, miconazole, fenticonazole
2e génération : actives vis-à-vis des mycoses systémiques
⚠ kétoconazole est le chef de fil mais n’est plus utilisé qu’en dermatologie
→ dérivés du triazole : fluconazole, voriconazole
→ analogues triazolés du kétoconazole : itraconazole, posaconazole
Azolés : spectre ?
-FONGISTATIQUES et spectre large (champignons filamenteux et levures)
Résistance acquises aux Azolés
→ défaut de concentration intracellulaire par mécanisme de pompe à efflux
→ modfiication de la cible (mutation du gène ERG11 : l’ergostérol est remplacé par d’autres stérols)
→ surexpression de la cible (up-regulation du gène ERG11)
→ modification de la composition en stérol de la membrane fongique
Fluconazole TRIFLUCAN
✯ Thiazolés
-inhibition de la 14-alpha-déméthylase via le CYP 450 lié à cet enyme (enzyme codée par le gène ERG11)
-Inhibition de la déméthylation du lanostérol en 14-démétyl-lanostérol
=> inhibition de la synthèse d’ergostérol de la membrane fongique
Ils sont tous inhibiteurs enzymatiques du cytochrome P450++++
✯ Spectre réduits à C. albicans, C. tropicalis, C. parasilosis et Cryptococcis neoformans
Candida glabrata est de sensibilité diminuée (dose-dépendante)
Candida krusei, Aspergillus et les Dermatophytes sont résistants
✯ Indications
- candidose oro-pharyngées et gastro-intestinales si mauvaises observance ou échec du traitement local
- candidoses systémiques
- révention des infections à Candida
- Cryptococcose
✯ pharmacocinétique
distribution avec bonne diffusion dans le LCR
Métabolisme hépatique faible
Elimination urinaire sous forme inchangée : adapter la posologie chez l’insuffisant rénal ⚠
t1/2 long : 30h
✯ EI -faible toxicité -troubles digestifs céphalées -troubles cutanés : rash, voire syndrome de Lyell, ou de Stevens-Johnson -hémtotoxicité -hépatotoxicité -allongement du QT++++
✯ CI
- hypersensibilté
- grossesse, allaitement
- cisapride et pimozide : majoration du risque de torsade de pointe +++
✯ AD
halofantrine : risque de torsade de pointe
✯ PE
Trizolam, névirapine, statines, tacrolimus
