V. 32 Antirétroviraux Flashcards
traitements antiviraux : mécanismes d’action possible ?
-Inhibiteur du corécepteur CCR5 = inhiber l’attachement (inhibiteur des cofacteurs = inhibition de l’interaction gp120 et CXCR4 et CCR5)
= antagoniste compétitif du récepteur de chimiokines CCR5. En se liant au CCR5 il inhibe la fixation de la gp120 au corécepteur. Cette molécule est active uniquement sur les souches virales dites R5, à savoir utilisant uniquement le CCR5 en tant que co- récepteur. Sa prescription nécessite de déterminer le tropisme (type du co-récepteur utilisé, CCR5 ou CXCR4) de la souche virale avant utilisation.
• Maraviroc
-Inhibiteur de fusion = inhibe la fusion entre l’enveloppe virale et de la membrane cellulaire (inhibiteur de la fusion)
= empêchant le repliement de la gp41 nécessaire à la fusion entre l’enveloppe virale et la membrane cellulaire cible. Désormais peu utilisé du fait de l’administration par voie injectable.
• Enfuvirtide
-inhiber la rétrotranscription : (inhibiteur de la transcriptase inverse = compétition avec le substrat naturel de l’enzyme, sont incorporées dans la chaine d’ADN viral en formation et bloquent l’élongation de cette chaine ☞ nucléosidiques : • abacavir • lamivudine • zidovudine • emtricitabine • zidovudine • didanosine • stavudine
☞ nucléotidique
• ténofovir disoproxil
• ténofovir alafénamide
⚠ - INTI : inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse = nécessite 3 phosphorylations dans la cellule hôte
- INtTI = nucléotidiques (ténofovir): déjà un Phosphore sur la molécule (comme le ténofovir) = seulement 2 phosphorylations nécessaires dans la cellule hôte
☞ non nucléosidiques
- nevirapine
- efavirenz
- rilpivirine
- etravirine
☞ inhiber l’intégration (inhibiteur de l’intégrase)
= inhibiteurs de transfert de brin ; elles contribuent à la circularisation de l’ADN formé lors de la rétrotranscription, empêchant l’intégration du génome viral. L’ADN circularisé s’accumule mais le cycle viral est stoppé
-raltégravir
-elvitégravir
-bictégravir
-dolutégravir
☞ inhibiteur de protéase boostés par ritonavir... "-navir" = inhibent la maturation du précurseur GAG (p55), générant des virions contenant une capside immature, et ainsi inhibent le relargage de virions infectieux - darunavir - ritonavir - lopigravir - fosamprenavir - tipranavir - saquinavir
⚠ traitements uniquement virostatiques et ne permettent pas l’éradication du virus
Inhibiteurs de la transcriptase inverse : types ?
- prodrogues
- deux classes thérapeutiques
1) les inhibiteurs nucéosidiques ou nucléotidiques de la TI (INTI)
= analogues nucléosidiques, nucléotidiques.
→ Ces molécules entrent en compétition avec le substrat naturel de l’enzyme sont incorporés dans la chaîne d’ADN viral en formation et bloquent l’élongation de cette chaîne.
☞ Non directement actifs :
- analogues nucléosidiques triphosphorylés …
- analogues nucléotidiques biphosphorylés…
… dans la cellule hôte par les kinases cellulaires pour être transformés en composés actifs
→ compétition avec les nucléotides pour l’incorporation dans l’ADN et blocage de la transcriptase inverse (TI) grâce à la structure bloquante en 3’ = effet terminateur de chaîne
-abacavir +++
-lamivudine (3TC) +++
-emtricitabine (FTC) +++ : compétition avec cytosine
-ténofovir (TDF) +++ : compétition avec adénine
-didanosine (ddl)
-stavudine
-zidovudine (ZDT ou AZT)
→ actifs sur VIH 1 et VIH 2
✯ EFFETS INDESIRABLES de la classe
- Toxicité mitochondriale d’expression multisystémique (pancréatique, hépatique, neuromusculaire et rénale) .
- Acidose lactique : expression la plus grave de la toxicité mitochondriale
- Lipodystrophies
- Neuropathies périphériques
✯ EFFETS INDESIRABLES spécifiques ◦Abacavir : hypersensibilité ⚠ test HLA-B*5701 ◦AZT = zidovudine : anémie ◦Ténofovir DF : tubulopathie rénale, syndrome de Fanconi
✯ PHARMACOCINÉTIQUE
- Élimination rénale sous forme inchangée : 40-86 % (sauf abacavir, zidovudine, didanosine)
- Peu d’interactions médicamenteuses attendues au niveau PK
- TAF = Ténofovir alafénamide= substrat Pgp → posologie différente si association avec un inhibiteur de la Pgp (ritonavir / cobicistat) : 25/10 mg
Interactions médicamenteuses au niveau PD (même voie de phosphorylation)
2) les inhibiteurs non-nucléosidiques (INNTI)
= ils se différencient des analogues nucléosidiques non compétitive de la transcriptase inverse en ciblant une poche hydrophobe, proche du site catalytique de la TI
(L’inhibition n’est pas compétitive ⚠ ≠ INTI)
- éfavirenz
- névirapine
- rilpivirine
- étravirine
⚠ Actifs que sur VIH 1
⚠ Sélection fréquente de mutants résistants (résistance croisée)
✯ EFFETS INDESIRABLES
Signes neuropsychiques, cytolyse hépatique, éruptions cutanées
- Efavirenz :
• Signes neuropsychiques
• éruption cutanée
• cytolyse hépatique
• TERATOGENE
- Névirapine : Éruption cutanée, cytolyse hépatique
- Etravirine : Éruption cutanée
- Rilpivirine : Signes neuropsychiques
✯ PHARMACOCINÉTIQUE.
Métabolisme hépatique : CYP Inducteurs enzymatiques (sauf rilpivirine)
⚠ interactions médicamenteuses possibles
Inhibiteurs de la protéase boostés par ritonavir
Molécules inhibent la maturation du précurseur GAG (p55) générant des virions contenant une capside immature, et ainsi inhibent le relargage de virions infectieux.
- darunavir
- indinavir
- saquinavir
- fosamprénavir FPV
- lopinavir
- atazanavir ATV : 1 seule prise et le moins lipodystrophiant
- tipranavir TPV
→ actifs sur VIH 1 et VIH 2
⚠ VIH2 présente une sensibilité diminuée à certains IP (fosamprénavir, atazanavir, tipranavir)
☞ toujours en association avec ritonavir à faible dose
↪ augmente la biodisponibilité des IP en inhibant l’action du cytochrome P450 (notamment CYP3A, responsable de la clairance hépatique des IP).
→ On parle alors d’IP boostées (IP/r)
✯ Effets indésirables de la classe
- Hépatotoxicité
- Troubles du métabolisme lipidique et glucidique (hyperglycémie)
- Lipodystrophies (anomalies de la répartition des graisses)
- Troubles digestifs
- Troubles musculaires
- Ostéoporose
- Augmentation des transminases, surtout avec atazanavir
✯ Effets indésirables spécifiques
◦ Ritonavir :
- diarrhées
- neuropathies périphériques, paresthésies péribuccales
- majoration des saignements spontanés chez hémophile
◦ Atazanavir :
- hyperbilirubinémie, ictère oculaire
- fatigue, maux de tête, vertiges
- néphrotoxicité
✯ PHARMACOCINÉTIQUE
- Métabolisme intestinal + hépatique : CYP3A4 et 3A5
- ⚠ Ritonavir : inhibiteur du CYP 3A4 et de la Pgp
= Interactions médicamenteuses ++++
inhibiteurs de l’intégrase INI
- inhibiteurs de transfert de brin
- contribuent à la circularisation de l’ADN formé lors de la rétrotranscription, empêchant l’intégration du génome viral
- ADN formé lors de la rétrotranscription, empêchant l’intégration du génome viral.
- ADN circularisé s’accumule mais le cycle viral est stoppé.
- raltégravir
- elvitégravir, nécessitant d’être administré avec le cobicistat (inhibiteur de cyytochrome P450)
- dolutégravir
☞ barrière génétique élevée pour dolutégravir
⚠ barrière génétique faible pour elvitégravir et raltégravir
→ actifs sur VIH 1 et VIH 2
✯PHARMACOCINÉTIQUE
→ Absorption
Interactions médicamenteuses au niveau de l’absorption Cations bi et trivalents
→ Voies d’élimination
☞ peu d’interaction médicamenteuse :
- raltégravir : UGT1A1
- dolutégravir UGT1A1 majoritaire + CYP3A4 minoritaire
☞ beaucoup d’interaction médicamenteuse :
- elvitégravir / cobicistat : CYP3A4, cobicistat inhibiteur de CYP3A4
☞ interaction médicamenteuse possible :
- bictégravir : UGT1A + CYP3A4
✯ EFFETS INDESIRABLES spécifiques
◦ dolutégravir
Tératogène (comme l’INNTI efavirenz)
Troubles neuropsychiques
◦ dolutegravir / cobicistat / bictegravir
Élévation de la créatininémie sans modification du DFG (inhibition de transporteurs de secrétion tubulaire de la créatinine (MATE1, OCT2)
Enfuvirtide T-20 FUZEON
✯ MÉCANISME D’ACTION
-inhibiteur de fusion
-analogue de synthèse de la protéine HR2 se liant à la région NHR de la gp41
↪ bloque la formaron du faisceau à 6 hélice de la gp41
↪ attachement à un intermédiaire de gp41 de faible demi-vie et non pas avec la forme native de gp41, ni avec le faisceau une fois formé
→ inhibition de la fusion entre l’enveloppe du VIH-1 et celle de la cellule cible
⚠ inactif sur VIH 2 car naturellement résistant
✯ INDICATION
réservé en cas de multi-toxicité ou multi-résistance
Désormais peu utilisé du fait de l’administration par voie injectable (sous-cutanée)
✯ EI
- récations au point d’injection
- pneumopathies
- neurpathies périphériques
- perte de poids
✯ PHARMACOCINÉTIQUE
-peptide de 36 aa : Forme SC uniquement, 2 fois/jours : contraignant +++
-catabolisme des aa
→ peu d’interaction médicamenteuse
→ pas d’adaptation de posologies
- t1/2 : 4h
- 2 fois/jour
✯ EFFETS INDESIRABLES
•Douleurs au point d’injection
•Pneumopathies
✯ PHARMACOCINÉTIQUE
•Métabolisme
•catabolisme protéique, indépendant voie hépatique et rénale
→ Peu d’interactions médicamenteuses
Maraviroc
✯ MA
-actif sur le VIH 1 “R5” et VIH 2 (qui ont tous les deux CCR5)
-inhibiteur d’entrée
↪ par liaison de façon sélective au récepteur CCR5 (poche hydrophobe différentes du site de liaison du site de liaison de la p120), empêche le VIH1 à tropisme CCR5 des cellules CD4+ de pénétrer dans les cellules
⚠ Cette molécule est active uniquement sur les souches virale dites R5, à savoir utilisant uniquement le CCR5 en tant que co-récepteur.
☞ Sa prescription nécessite de déterminer le tropisme (type de co-récepteur utilisé, CCR5 ou CXCR4) de la souche virale avant utilisation.
✯ Indication :
Efficace sur les souches virales résistantes aux autres classes
✯ AD inducteur enzymatique (millepertuis, efavirenz, rifampicine) → diminution de l'efficacité thérapeutique avec risque d'échec
✯ PHARMACOCINÉTIQUE
ABSORPTION
-biodisponibilité : 25%
METABOLISME
-Métabolisme par le CYP 3A3 → métabolites inactifs
⚠ azotés inhibiteur : ↓ dose
⚠ rifampicine inducteur : ↑ dose
ELIMINATION
- t1/2 : 13h
- 2 prises/jour
- substrat de la Pg-P
- élimination rénale < 20%
- influence si insuffisance hépatique chronique ou si insuffisance rénale
✯ EFFETS INDESIRABLES
- toux, fièvre et infections des voies respiratoires supérieures.
- douleurs musculaires, étourdissements, constipation, démangeaisons et troubles du sommeil.
Indication des antirétroviraux ?
Critères de choix d’une stratégie thérapeutique en initiation ?
depuis 2013, il est recommandé de proposer un traitementnt antirétroviral à toute personne infectée par le VIH, qq soit le stade de l’infection.
- traitement de 1ere ligne recommandée : association 2 INTI+ 1 INNTI ou IP/r ou INI
- en cas d’échec : choisir un traitement associant si possible 3 médicaments actifs sur la base de l’historique thérapeutique, du ou des génotypes de résistances successifs et des dosages pharmacologiques
- nouvelles molécules anti-rétrovirale ; avantages significatifs en terme de puissance virologiques et de tolérance
- MAIS association de plusieurs ARV reste la règle
-présentations galéniques simplifiées (association de molécules parfois de classes thérapeutiques différentes dans un même comprimé ou gélule) : observance donc efficacité thérapeutique et émergence de résistance des souches virales limitée
→ Critères de choix d’une stratégie thérapeutique en initiation ?
- Efficacité (puissance virologique)
- Traitement individualisé = niveau maximal d’observance
- Tolérance
- Facilité de prise selon les conditions de vie du patient
- Interactions médicamenteuses attendues
- Comorbidités (hépatite B, cardiovasculaire, rénale, hépatique, addictions, tuberculose, troubles psy…)
- Résultats du test génotypique de résistance
- Conséquences ultérieures en cas d’échec
- HLA-B*5701
- Coût
Résistance du VIH
⚠ résistance naturelle
Le VIH1 du groupe O et le VIH2 sont naturellement résistants aux INNTI.
Le VIH2 est
- naturellement résistant à l’enfuvirtide (inhibiteur de fusion)
-présente une sensibilité diminuée à certains IP (fosamprénavir, atazanavir, tipranavir)
-résistance acquise
Les thérapies insuffisamment actives (mono ou bitérapies notamment) et une mauvaise observance conduisent à sélectionner des variants possédant des mutations de résistance aux ARV.
> Certaines molécules dites à “faible barrière génétique sélectionnent rapidement” des mutants d’échappement. Ceci signifie qu’une seule mutation à une position donnée de l’enzyme ciblée confère la résistance.
☞ méthodes d’analyse phénotypique (antivirogramme) sont longues, difficiles, et réservées aux laboratoires impliqués dans le développement et l’évaluation des antiviraux ; donc, non réalisables en routine.
☞ génotype de résistance = rechercher des mutations connues pour être associées à la résistance à telle ou telle molécule. Ceci est effectué après amplification génique du gène d’intérêt à partir du plasma à étudier, suivie du séquençage nucléotidique. L’interprétation est faite selon un algorithme d’interprétation indiquant les différentes mutations ou associations de mutations conférant la résistance pour chaque antirétroviral, et actualisé annuellement. La finalité est d’identifier (en terme de prédiction) les médicaments auxquels le virus, chez un patient donné, est sensible. Il est recommandé d’effectuer un génotype de résistance avant la mise en place de tout traitement et lors de tout échec thérapeutique afin d’identifier les associations à privilégier.
Méthodes d’étude de la résistance
-longues, difficiles et réservées aux laboratoires impliquées dans le développement et l’évaluation des antirétroviraux, donc non réalisables en routine.
-remplacées dans la pratique par des méthodes génotypiques
> recherche des mutations
> amplification génique du gène d’intérêt à partir du plasma à étudier, suivi d’un séquençage nucléotidique
> identifier les médicaments auxquels le virus, chez un patient donné, est sensible
> il est recommandé d’effectuer un génotype de résistance avant la mise en place de tout traitement et lors de tout échec thérapeutique afin d’identifier les associations à privilégier
PHARMACOCINÉTIQUE des INTI
PK des INTI
✯ inhibiteurs nucléoSidiques
-bonne disponibilité : F<60-70%
-pas de contrainte alimentaire
-pas de liaison aux protéines plasmatiques: bonne diffusion tissulaire
-métabolisés en dérivés conjugués, INDEPENDAMMENT des CYP450
-passage de la BHE et de la BFP
-t1/2 court
-élimination rénale majoritaire : posologie fonction de la Clairance de la créatinine
⚠ SAUF ABACAVIR : élimination mixte
• hépatique : alcool déshydrogénase et glucuronyl transférase
• rénale < 5% : donc pas d’adaptation de posologie
- peu d’interaction médicamenteuse
✯ inhibiteur nucléoTidique (ténofovir disoproxil et ténofovir alafenamide)
☞ seules les prologues passent la barrière intestinale
• ténofovir disoproxil
-t1/2 = 0,4 min
-F = 25% à jeun
- à prendre avec un repas : ↑ AUC 40%
• ténofovir alafénamide -t1/2 = 90 min -pas d'impact du repas - substrat de la PgP ↪ intérêt du cobicistat
Elimination rénale: filtration glimérulaire + sécrétion tubulaire
→ accumulation possible au niveau du tubule rénal (inhibition du transporteur MRP4 par ritonavir) => tubulopathie
⚠ surveillance rénale renforcée pour le ténofovir disoproxil
↪ intérêt du ténofovir alafénamide
- Zidovudine et Stavudine : 2 prises/jours
- Lamivudine, Abacavir, Emtricitabine, Ténofovir : 1 prise/jour
L’efficacité est corrélée aux taux intracellulaires et non plasmatiques
> dosage sur sang total
Qu’est ce que c’est la barrière génétique d’un traitement antiviral ?
Capacité à sélectionner des virus résistants à cet antiviral lorsque la réplication virale n’est pas contrôlée.
Plusieurs notions se combinent :
1- le nombre de changement nucléotidique nécessaire pour obtenir une mutation de résistance
2- l’impact de cette mutation sur le niveau de sensibilité à l’antiviral
3- l’impact de cette mutation sur la capacité réplicative virale
Cet ensemble conditionne la vitesse de sélection des variants résistants. La concentration plasmatique ou intracellulaire de l’antiviral influence l’émergence de résistance.
La barrière génétique peut-être faible, intermédiaire ou élevée. Une faible barrière génétique expose au risque de sélection rapide de virus résistants
PK des INNTI
ABSORPTION -Très bonne biodisponibilité - impact de l'alimentation • Efavirenz : ↑ F, ↑ EI neurologique ↪ prise à jeun
• Etravirine, rilpivirine : ↑ F
↪ avec un repas
⚠ Rilpivirine : absorption pH dépendante
↪ Rilpivirine + IPP : contre-indication car ↓ concentration plasmatique
↪ Rilpivirine et anti-H2 ou anti-acides = prudence
possible si prise des anti-H2
- au moins 12h avant la rilpivirine
- au moins 4 h après la rilpivirine
• Pas de consigne particulière avec Névirapine
DISTRIBUTION
-Forte fixation aux protéines plasmatiques > 99%
⚠ sauf nevirapine (60%)
→ bonne diffusion dans le SNC
METABOLISME -métabolisme hépatique • Efavirenz : - CYP2B6 (polymorphisme !) - inducteur modéré
• Nevirapine :
- CYP2B6, CYP3A4
- métabolisation par les CYP450 : inducteurs modéré (auto-inducteur 1/2 dose les premiers jours)
- Etravirine : CRP 3A et CYP 2C
- Rilpivirine : CYP 3A
⚠ Utilisation très prudente si insuffisance hépatique chronique
t1/2 plasmatique longue : 25h à 50h → 1 prise/jour
⚠ sauf névirapine : 2/jour → forme LP 1/j
⚠ sauf étravirine 2/j dans RCP mais 1/jour en pratique
ELIMINATION
- élimination biliaire : arrêt si transaminease > 5-10N
- résistance croisée Efavirens/Névirapine mais pas Etravirine
PK des inhibiteurs de protéases
- ritonavir
- darunavir
- atazanavir
- lopinavie
- fosamprénavir
- saquinavir
- tipranair
- indinavir
BIODISPONIBILITE
- faible pour le séquinavir (4%)
- F≈ 60% pour les autres
- F ↑ avec repas
- fosamprénavir : prodrogue de l’amprénavie (hydrolyse intestinale)
DIFFUSION
-forte fixation aux protéines plasmatiques > 90% sauf indinavir (60%)
METABOLISME
- effet de premier passage hépatique
⚠ substrat de la P-gp
⚠ métabolisme intestinal et hépatique : CYP 3A4
Inhibiteur de protéase “boosté” par le ritonavir
→ ritonavir = puissant inhibiteur du CYP 3A4 et de la P-gp
→ 100 mg de ritonavir à chaque prise d’inhibiteur de protéase
→ Ritonavir permet ↑ F et ↓ clairance
⚠ Tous les Ils sont +/- inhibiteurs sauf tipranavir (auto-inducteur, double dose de ritonavir !)
⚠ INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
PK des inhibiteurs de l’intégrase (II)
- raltégravir
- dolutégravir
- bictegravir
- elvitegravir
ABSORPTION:
Interaction avec les anti-acides et les sels bivalents !
→ chélation par les cations bivalents (Ca2+)
↪ prise à distance
-des antiacides (Al3+, Mg2+)
-des suppléments en Ca2+, en Fe3+
-des compléments multivitaminés
METABOLISME
-métabolisation par l’UGT1A1 et/ou CYP 3A4
• raltégravir : UGTA1
• dolutégravir : UGTA1 + voie mineure CYP3A4
• Bictégravir : UGT1A1 + CYP 3A4
• Elvitegravir : CYP 3A4 + cobicistat (inhibiteur de CYP3A4)
→ un booster spécifique du CYP3A4 sans activité antirétrovirale propre mais majorant la créatinémie (de manière fictive)
↪ INTERACTION MEDICAMENTEUSE
⚠ Inducteurs enzymatiques : rifampicine
→ surtout pour Bictégravir et Elvitegravir
☞ Pas de modification de pharmacocinétique si insuffisance hépatique légère ou modérée
ELIMINATION -raltégravir t1/2 : 9h → 2 prises/jour -dolutégravir t1/2 : 14h → 1 prise/j → 2 prises/ jour avec repas • si résistance à la classe des II • si association à un inducteur enzymatique -bictégravir t1/2 : 17h → 1 prise/jour -elvitegravir t1/2 : 13h → 1 prise/jour
- Dolutégravir Bictegravir inhibent les transporteurs OCT2 et MATE 1
- Cobicistat inhibe MATE 1
⚠ Inhibition de la sécrétion tubulaire de la crétainine
SANS impact sur la fonction rénale
↑ créatinine
↓ clairance créatinine
⚠ Dolutegravir ou Elvitegravir/cobicistat
→ Adapter la posologie de metformine : risque accru d’acidose lactique si insuffisance rénale chronique (metformine éliminé par OAT2 et MATE1)
Pharmacogénétique et abacavir
Réaction d’hypersensibilité retardée à l’abacavir
→ effet indésirable fréquent (4,2 % des patients traités)
→ phase initiale du traitement : 6 premières semaines
→ rash cutané, fièvre, fatigue et symptômes respiratoires (+/- risque vital)
⚠ allèle HLA-B*5701
→ risque significativement majoré de réaction d’hypersensibilité
→ détermination systématique
Prévalence HLAB*5701
- En Europe de l’Ouest / USA / Australie : 5-7%
- Chine/Japon : 0%, Inde : 5-20%, Afrique subsaharienne (<1 %)
