V. 29 quinolones

Question 1

Mécanisme d’action des quinolones ?

Answer 1

-formation d’un complexe ternaire entre ADN et l’ADN gyrase
-inhibition de la synthèse et de la réplication de l’ADN en inhibant 2 enzymes clefs :
☞ Gram négatif : Topoisomérase II (ADN gyrase), responsable du superenroulement de l’ADN
☞ Gram positif : Topoisomérase IV, responsable du déroulement de l’ADN

Ils ont les caractéristqiues suivant : 
-bactéricides
-concentration-dépendant
↪ prédictif de l'efficacité : AUC/CMI 
Pour les cocci Gram+: AUC/CMI>50
Pour les entérobactéries: AUC/CMI>250
\+ optimiser QI max = Cmax/CMI

• disposent d’un effet post-antibiotique peu prolongé
• pas d’effet inoculum

NB : On appelle inoculum la quantité de bactéries présentes à l’instauration du traitement. Quand ce nombre est élevé (> 108 cfu/ml, cas des collections suppurées par exemple), on observe une élévation franche des CMI des ß-lactamines et des glycopeptides. En revanche, aminosides et fluoroquinolones sont généralement peu influencés par l’effet inoculum;

Question 2

Pharmacocinétique des quinolones

Answer 2

A : rapide et excellente en VO (100%)

D :
Fluoroquinolones systémiques: diffusion exceptionnelle, partout (os, poumons, tissus mous, oeil…), faible poids, faible liaison aux protéines, lipophilie.

Volume de distribution important, risque de concentrations plasmatiques trop faibles avec risque de selection de mutant résistant

M : hépatique

E : mixte, posologie à adpater chez l’insuffisant rénal
→ Adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale: ofloxacine, levofloxacine, ciprofloxacine
→ Adaptation posologique en cas d’insuffisance hépatique: moxifloxacine (CI en cas d’IH sévère)

Question 3

EI des quinolones ?

Answer 3

• manifestations ostéo-articulaires
• inhibition des cartilages de conjugaison chez l’enfant
• tendinopathie : particulièrement chez le sujet âgé et.ou corticothérapie associée
• perturbations hépatiques : moxifloxacine surtout

Autres

• hypersensibilité, photosensibilisation
• allongement du QT pour les FQAP (actives sur les pneumocoques) avce risque de torsade de pointe
• troubles digestifs
• convulsions par antagoniste GABA avec lévofloxacine (sujet âgé surtout)

Question 4

CI et précautions d’emploi pour quinolones ?

Answer 4

• hypersensibilité
• grossesse, allaitement, enfant : inhibition des cartilages de croissance
• antécédent de tendinopathie
• déficit en G6PD : anémie hémolytique fulgurante
• épilepsie
• décaler de 2h avec les ions divalents : risque de chélation
• allongement du QT (moxifloxacine ++++) : congénital, iatrogène

Question 5

Spectre des quinolones ?

Answer 5

1ere G : pas d’activité sur les topoisomérases IV et donc sur les gram + : spectre étroit limité aux gram -

Apparition du fluor en R3 a permis d’obtenir un spectre + large :
Gram + : Staphylocoques (Résistance naturelle des Streptocoques)
Gram - : ménincogoques, Entérobactéries, Haemophilus
Intracelluaire : Légionella, Mycoplasmes, Chlamydia, Mycobactéries
Certaines germes anaérobies

Les quinolones de 3G sont actives sur mes Streptocoques : FQAP

La ciprofloxacine a une bonne activité sur le Pseudomonas (et le gonocoque)

La moxifloxacine est active sur le BK et certaines mycobactéries atypiques

Question 6

Résistance aux quinolones

Answer 6

• Bas niveau de résistance:
→ streptocoque (résistance à la norfloxacine pour les pneumocoques)
→ entérocoque : activité restaurée pour les FQAP
→ anaérobie stricte pour les 1G, Listeria

 •  Mécanisme par mutation chromosomique (par accumulation de mutations, fonctionnant par pallier : Q1G puis FQ puis FQAP) → Mutation de la cible :  apparait très facilement en cas de sous-dosage - gyrA de l'ADN gyrase (Gram-) ou parC de la topoisomérase IV (Gram+), parfois gyrB ou parE Résistance à l'ensemble des molécules de la classe Accumulations de mutations: haut niveau de résistance

→ Imperméablilité de la paroi
Réduction de l’expression du gène codant pour les porines
Résistance à l’ensemble des molécules de la classe
Résistance de bas niveau
☞ En cas d’utilisation répétée de quinolones, une imperméabilité des Gram - par mutation d’une porine OmpF

→ Surexpression d’une pompe à efflux (Staphylocoques, Pseudomonas)
Réduction de la concentration intrabactérienne
Résistance de bas niveau

 •  Mécanisme par support plasmidique  Protection des topoisomérases de la liaison aux fluoroquinolones (gènes et protéines qrn) = protection de l'ADN bactérien. Efflux (pompe à efflux QepA) Acétylation de quinolones: inactivation enzymatique (AAC(6')-Ib-cr enzyme) Bas niveaux de résistance, plus rare Transmissible entre bactéries et souvent associées aux résistances aux C3G

Question 7

Indication des quinolones

Answer 7

-pharmacocinétique et spectre avantageux : très grande utilisation

rationnaliser cet usage :
-infections urinaires hautes documentées
-penumopathie à germe intracelluaire si échec des macrolides
-infections documentée à Pseudomonas en traitement de relais
…

NE PAS utiliser de FQ en traitmeent probabiliste si le patienta déjà eu un traitement les 3 derniers mois car risque de résistance +++

Les fluoroquinolones diffusent partout et présentent un spectre très large: les indications sont nombreuses mais doivent être restreintes aux infections sévères

Principales indications:

Infections urinaires
Infections osseuses
Infections intraabdominales (attention aux anaérobies)
Infections bronchopulmonaires et ORL (FQAP)
Les fluoroquinolones ne doivent pas être prescrites pour traiter des :

infections non sévères ou spontanément résolutives (pharyngite, angine, bronchite aiguë)
infections de sévérité légère à modérée (notamment cystite non compliquée, exacerbation aiguë de la bronchite chronique et de la bronchopneumopathie chronique oblitérante, rhinosinusite bactérienne aiguë et otite moyenne aiguë).
Elles ne doivent pas être non plus utilisées pour prévenir les infections récidivantes des voies urinaires basses.

Question 8

Fluoroquinolone : optimisation des prises ?

Answer 8

Dose journalière → AUC cible
Dose/prise : fréquence d’aministration → C max
=> Optimiser la concentration maximale et l’exposition

Paramètres PK-PD pour le suivi thérapeutique pharmacologique
- Pour les cocci Gram+: AUC/CMI>50
- Pour les entérobactéries: AUC/CMI>250
Qimax = Cmax/CMI >10-12 pour prévenir résistance

Fluoroquinolones à demi-vie courte (ofloxacine, ciprofloxacine) : 2 prises /j

Question 9

Quinolone : classification ?

Answer 9

Classification:

→ Quinolone de première génération: essentiellement entérobactéries

Fluméquine (APURONE) - sera prochainement retirée du marché suite à la réévaluation européenne qui a jugé sa balance bénéfice-risques défavorable
Fluoroquinolones (2ème génération): élargissement vers SASM, pyo, intracellulaires

→ Fluoroquinolones urinaires

Norfloxacine (NOROXINE)
Loméfloxacine (LOGIFLOX)

→ Fluoroquinolones systémiques

Ofloxacine (OFLOCET)
Ciprofloxacine (CIFLOX)

→ Fluoroquinolones anti-pneumococciques (3ème et 4ème génération): élargissement vers streptocoques et anaérobies

Levofloxacine (TAVANIC), forme levogyre de l’ofloxacine présentant la même PK, le même spectre mais des CMI 2 fois plus faibles
Moxifloxacine (IZILOX)