V. 23. Sulfamides antibactériens et associations Flashcards
De BOECK
Structure des sulfamides et des 2,4 diaminopyridines
SULFAMIDES
- dérivé du para-aminobenzène sulfonamide (PABA)
Amine primaire indispensable (sulfonamido-substitution)
- sulfamide urinaire : sulfaméthizol (RUFOL VO) substitué par une thidiazole
- sulfamide d’action générale
• sulfamide “rapide” : substitué par une pyramide : sulfadiazine ADIAZINE VO
sulfadiazine argentique FLAMMAZINE crème• sulfamide “semi-retard” substitué par un isoxazole
Sulfamethoxazole + triméthoprime : cotrimoxazole BACTRIM VO, IV
Sulfafuroxazole + erythromycin PEDIAZOLE
Propriétés physico-chimiques : composés amphotères, hydrosolubles et utilisés sous forme de sels alcalins
2-4-DIAMINOPYRIDINE = analogue de structure de l’acide dihydrofolique
- triméthoprime sulfamethoxazole BACTRIM VO, IV
- pyriméthamine (MALOCID VO) + sulfadoxine
mécanisme d’action des sulfamides et des 2,4 diaminopyridines
SULFAMIDES
- Activité bactériostatique liées à une inhibition de la dihydroptéroate synthétase (DHPS) par analogie de structure avec PABA
- Pas de synthèse d’ADN et donc arrêt de la réplication bactérienne
2,4-DIAMINOPYRIDINE
- activité bactériostatique par inhibition compétitive de la dihydrofolate réductase (DHFR) → mêmes effets que les sulfamides
Sulfamide + 2,4- diaminopyrimidine : Association synergique (action au niveau de la même voie métabolique) et bactéricide si la souche est sensible aux deux molécules
Spectre utile des sulfamides
Spectre large
- Gram + : Staphylocoques, Streptocoques, Listeria, Corynébactéries
- Gram - Entérobactéries, Haemophilus influenzae
- Autres bactéries : Spirochètes
- Parasites : peumocystis jirovecii, Toxoplasma gondii, Isospora belli
Résistance :
- naturelles : Mycobacterium tuberculosis, M. avium et M. intracellular, Entérocoques (sauf cotrimoxazole), Pseudomonas aeruginosa
- acquises
→ aux sulfamides :
- mutation chromosomique : hyper production de PABA, ou modification de la structure de la dihydroptéroate synthétase
-acquisition d’unplasmide : production de dihydroptéroate synthétase d’affinité réduite ou réduction de la perméabilité bactérienne
→ aux 2,4-diaminopyridines :
- surproduction de dihydrofolate réductase (survient rapidement au cours d’un traitement)
- acquisition d’une deuxième dihydrofolate réductase d’origine plasmatique (conduit à une résistance très élevée)
Indications des sulfamides et des 2,4 diaminopyridines
COTRIMOXAZOLE
- infections urinaires basse et haute à germe sensible : cystite, prostatite, pyélonéphrite et cystite récidivante en prophylaxie (chez la femme, le cotrimoxazole est utilisé en alternative aux autres traitements recommandés)
- otites, sinusites et certaines infections pulmonaires à germes sensibles
- méningites à Listeria si allergie à amoxicilline
- infections à micro-organismes entéro-invasifs : Salmonelles, Shigelles
- infection à Nocardia
- Traitement et prévention primaire et secondaire de la pneumocytsose chez l’immunodéprimé (VIH, greffé)
SULFADIAZINE
- traitement et prévention de la toxoplasmose chez l’immunodéprimé, nocardioses
PEDIAZOLE (sulfafurazole / erythromycine)
- otite moyenne aigue à germe sensible (H. influenzae) de l’enfant > 2 mois et allergique aux β lactamines
Cinétiques des sulfamides antibactériens et 2-4 diaminopryridine
- A : digestive rapide et importante (F= 90%)
- D : bonne distribution tissulaire, passage du placenta et dans le LCR, liaison aux protéines élevée
- E : élimination rénale sous forme libre et conjuguée par filtration glomérulaire et sécrétion biliaire (20% sous forme active pour les Sulfamides et 70% pour le triméthoprime) avec élimination biliaire variable → adapter la posologie à la clairance de la créatinine
t1/2 = 9 à 12h
Effets indésirables des sulfamides et 2-4 diaminopryridine
• hématotoxicité : anémie ++, leucopénie (neutropénie réversible à l’arrêt du traitement), thrombopénie, pancytopénie exceptionnelle → surveillance hématologie lors des traitements prolongés
☞ Mécanisme de l’anémie
- anémie mégaloblastique : carence en folates par inhibition de la DHFR humaine par le triméthoprime si traitement prolongé
- anémie hémolytique :
- mécanisme immunologique (hypersensibilité de type II) par synthèse d’anticorps anti-complexe sulfamide-hématie → sensibilisation et cytolyse si ré-administration d’un sulfamide
- mécanisme toxique si déficit en G6PD par absence de détoxifiction des peroxydes produits lors de la liaison des Sulfamides aux hématies → oxydation de la membrane érythrocytaire et lyse des hématies
- hypersensibilité (croisée avec tous les sulfamides) : oedème de Quincke, choc anaphylactique, éruption macules ou urticaire, érythème noueux, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell (surtout avec les formes d’action prolongée)
- troubles rénaux : cristallurie due au caractère acide et à la faible solubilité des métabolites acétyles → précipitation avec risque de lithiques urinaires surtout avec Sulfadiazine → alcalinisation des urines + diurèse (1,5 L/j) et attention aux acidifiants urinaires.
- troubles hépatiques : hépatite cholestatique, ictère chez les nouveaux-nés (immaturité métabolique)
- troubles neurologiques : céphalées, vertiges, acouphènes, méningites aseptiques
- hyperkaliémie avec cotrimoxazole
Contre-Indications aux sulfamides et 2,4-diaminopyridine
- hypersensibilité
- insuffisance rénale ou hépatique sévères
- femme enceinte au 1er trimestre, allaitement et nouveaux-nés
- déficit en G6PD et porphyries qui augmentent la toxicité hématologique (anémie +++)
- exposition aux UV
Interactions médicamenteuses avec sulfamides et 2,4-diaminopyridine
• CI
- cotrimoxazole + méthotrexate : déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques, diminution de l’élimination rénale du méthotrexate et inhibition additive de la DHFR (majoration de l’hématotoxicité)
• AD :
- cotrimoxazole + hyperkaliémiant = majore le risque d’hyperkaliémie
- sulfamides + sulfamides hypoglycémiants : potentialisation de l’effet hypoglycémiant
- sulfamides + phénytoïne = toxicité neurologiques (les sulfamides sont inhibiteurs enzymatiques du CYP 2C9 et du CYP 2C19)• PE
- sulfamides + AVK (acides faibles donc fortement liés au protéines plasmatiques) : interaction par déplacement avec risque hémorragique et potentialisation de l’effet des AVK par diminution des bactéries intestinales participant à l’absorption de la vitamine K → surveiller l’INR ⚠
- cotrimozaxole + zidovudine augmentation de la toxicité hématologique par inhibition additive de la DHFR
