V. 28 glycopeptides et lipopeptide Flashcards
Mécanisme d’action des glycopeptides
Les glycopeptides sont des inhibiteurs du composant principal de la paroi bactérienne, le peptidoglycane
1) Fixation sur le dipeptide terminal D-ALA-D-ALA
2) Encombrement stérique
3) Inhibition des carboxypeptidases et des transpeptidases
- Activité bactéricide lente et temps-dépendante
⚠ effet inoculum pour vancomycine - effet post-antibiotique
Pharmacocinétique des glycopeptides
A : non résorbée par VO
☞ forme IV stricte pour vancomycine (car sinon nécrose musculaire sauf clostridium : per os), IV ou IM pour la teicoplanine
• Voie IV, 2 à 4 perfusions d’une heure/jour ou perfusion continue après dose de charge
⚠ Concentrations sériques souhaitées : 15 à 30 mg/ml en résiduel
• Cmax > 10 CMI pour être efficace
Vancomycine
• Adaptation selon les dosages sériques chez l’insuffisant rénal
- Injection soit en IVL avec dose de charge (15 mg/kg) ➔ 1 à 2 g par jour puis administration 4 fois par jour (40- 60 mg/kg/24h)
- ou mieux en perfusion continue
Surveillance pharmacologique pour adapter les doses à la CMI du germe isolé et pour atteindre la zone thérapeutique de 20 à 30 mg/L
D : correcte (meilleur pour Teicoplanine),
- sauf dans le LCR (variable, lorsque les méninges sont inflammatoires)
- Bonne dans les séreuses (plèvre, péricarde)
- Modérée dans l’os et le poumon (Teicoplanine +++)
- Nulle dans le LCR (faible et saturable dans la méningite)
M : faible
E : urinaire uniquement, sans métabolisation
t1/2 = 6h pour vancomycine
t1/2 = 100h pour teicoplanine
⚠ variable, notamment en fonction de l’âge et du degré de l’ insuffisance rénale
Quand préférer la teicoplanine?
-allergie à la vancomycine = rare
-nécessité de passer en IM quand maintenir IV impossible
-entérocoques (ERV) résistants à la vancomycine, S à la Teicoplanine : rare
→ Teicoplanine moins actif sur SARM, Staphylococcus epidermitis, GISA
Effets secondaires des Glycopeptides ? CI ?
-Spectre étroit
-nephrotoxicité dose-dépendante (rare), surtout chez le sujet âgé et l’insuffisant rénal, nécessitant un suivi des concnetrations et de la créatinine
☞ majorée si association à un aminoside, amphotéricine B ou cyclosporine : surveiller !
-ototoxicité cochléaire dose-dépendante (vertiges, acouphènes, perte de l’audition)
→ faire régulièrement un audiogramme
- troubles hématologiques : hyperéosinophilie, neutropénie, leucopénie, thrombopénie
- réactions allergiques
✯ pour la vancomycine :
- nécrose musculaire si IM
- veinotoxicité avec thrombophlébite pour la voie IV
- nécrose tubulaire avec thrombopénie si IV trop rapide
- encore “Red man syndrome” due à la libération d’histamine : IV lente ! (traitement par glucorticorticoïdes + anti-histaminique)
✯ pour la teicoplanine
hépatotoxicité si traitement > 10 jours : risque d’hépatite cytolytique
CI : hypersensibilité
Spectre d’activité des glycopeptides ?
Spectre étroit, limité aux bactéries à Gram positif
- Cocci à Gram positif :
o Staphylococcus aureus sensible et résistant à la méticilline
o Streptococcus agalactiae (Streptocoque du groupe B)
o Streptococcus pyogenes (Streptocoque du groupe A)
o Streptococcus pneumoniae
- Bacille à Gram positif :
o Listeria monocytogenes - Anaérobie à Gram positif :
o Clostridium difficile
Résistance aux glycopeptides ?
• Résistance naturelle
- Imperméabilité de leur paroi bactérienne (ne passent pas les porines car haut poids moléculaire) : aucune activité sur les bactéries à Gram négatif, les Mycobactéries, les Chlamydiae
- Présence de précurseur du peptidoglycane faible affinité à la vancomycine (Dala-DSer : phénotype VanC) : Enterococcus gallinarum ou Enterococcus casseliflavus
• Résistances acquises
- Modification de la cible des glycopeptides:
Modification du précurseur du peptidoglycane : DAla-DAla en DAla «autre aa»
⇒ diminution de la fixation des glycopeptides à leur cible naturelle DAla-DAla
Nombreuses formes différentes Van A, B, D…
Résistance souvent plasmidique ou chromosomique, inductible ou constitutif
☞ VanA : résistance croisée à la vancomycine et Teicoplanine
☞ Van B : résistance uniquement à la vancomycine
⚠ Surtout chez les entérocoques, rares souches de S. aureus
Responsable d’épidémies nosocomiales Bactérie multi-résistante (BMR)
• Modification de la paroi bactérienne
- mécanisme complexe : paroi épaissie, réorganisation du métabolisme du
peptidoglycane, empêchant l’accès des glycopeptides à sa cible D-AlA-DALA
- Chez S. aureus (VISA, GISA)
Indications des glycopeptides ?
IV ; infection documentée à Gram + multirésistant : SARM ou Entérocoques R aux bêtalactamines
IV : infection documentée à Gram + avec allergie à la pénicilline
IV : infection sévère avec risque de SARM : probabiliste
VO : colite à Clostridium en 2e ligne (4 fois/jour)
Généralités sur les glycopeptides ?
Deux glycopeptides sont disponibles actuellement : Vancomycine et Teicoplanine (mélange de 5 téicoplanines de structures très proches)
• Antibiotiques naturels issus de la fermentation de Streptomyces pour la vancomycine et d’Actinoplanes pour la teicoplanine
• Les glycopeptides sont le traitement de référence des infections graves à staphylocoques résistants à la méticilline.
• Exclusivement utilisés par voie parentérale sauf dans le traitement des colites à Clostridium difficile où la vancomycine est utilisée par voie orale
Autres molécules :
✯ 2e génération :
- télavancine (DCI, VIBATIV®, pneumonie nosocomiales à MRSA, autorisée en France,
→ efficacité comparable à la vancomycine, plus toxique= allongement du QT ?
→ capable de se dimériser + ancrage dans la membrane cliniquement
✯ 3e génation :
- dalbavancine (DCI, XYDALBA®)
infections de la peau et des tissus mous) ;
- oritavancine (DCI, ORBACTIV®, autorisée en France, non encore commercialisée 2019, infections de la peau) ;
Structure chimique des glycopeptides ?
- Les glycopeptides sont constitués d’un squelette peptidique de 7 acides-aminés.
- Ils diffèrent par la nature des acides aminés, le nombre, la situation et la nature des résidus sucrés qui les substituent
Daptomycine
Mécanisme d’action :
-en présence de Ca2+, formation de micelles associant calcium + daptomycine
→ assemblage supra-moléculaire
→ accroche la membrane des bactéries, dissociation des micelles
→ libération de la daptomycine et insertion par la chaine lipidique
Spectre :
- anti-Gram ⊕ dont S. aureus et entérocoques dont résistants à la vancomycine
- résistance naturelle des bactéries à Gram ⊝.
Indication
☞ En dernier recours :
- infections compliquées de la peau et des tissus mous chez l’adulte, certaines infections à S. aureus (endocardite, bactériémie).
⚠ Toxicité importante (musculaire, nerveuse…→ surveillance).
Interaction médicamenteuses avec les glycopeptides ?
-médicaments ototoxiques et néphrotoxiques : dérivés du platine
-médicaments qui potentialisent la toxicité : diurétique de l’anse (furosémide à forte dose à visée anti-oedémateuse)
cellules ciliées intoxiquées par les antibiotiques aminoglycosides + toxicité du furosémide
-associations déconseillées avec les médicaments néphrotoxiques :
polymyxines, amphotéricine B, ciclosporine, tacrolimus, céfalotine
Vancomycine objectifs PK-PD ?
Objectif : Cmin > 4xCMI (T>4 CMI = 100%)
↪ QI résiduel = 4-8
-Voie IV
- Schémas d’administration
→ Perfusions répétées
→ Perfusion continue
→ Dose de charge + perfusion continue
- Suivi thérapeutique pharmacologique
-Cmin ou Cplateau : efficacité
-Cmax : toxicité
o Cmax = 20-45 mg/L
o jusqu’à 60 mg/L dans les situations sévères
Quelles sont les effets secondaires pouvant être observées sous vancomycine
- « red man syndrom» ou syndrome de « l’homme rouge » correspondant à un rash généralisé due à une hypersensibilisation, toxicité veineuse locale (cathéter central idéalement)
Les risques d’ototoxicité cochléaire et de néphrotoxicité (tubulopathie) sont accrus de façon sensible lorsque les concentrations plasmatiques de vancomycine sont élevées ou le traitement prolongé.
